スクアレン合成酵素阻害物質ザラゴジン酸の合成研究

角鲨烯合成酶抑制剂萨拉哥酸的合成研究

基本信息

批准号：
06772057
负责人：
渡邉信英
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772057/
关键词：
スクアレン合成酵素ザラゴジン酸第四級不斉炭素

项目摘要

ザラゴジン酸のコア構造に存在する連続した第四級不斉炭素の構築にα-ケトエステルとD-酒石酸誘導体の立体選択的アルドール反応を適用することにした。本反応の成否が、全合成達成の鍵を握るものと考え、モデル化合物を用いてその可能性を検証することにした。その結果、D-酒石酸誘導体の金属エノラートとモデル化合物との縮合反応は、カルボニルα位の脱プロトン化により進行しないことが判明した。そこで、ルイス酸触媒によるシリルケテンアセタールとのアルドール反応を検討した。その結果、0,0-シリルケテンアセタールではα-ケトエステルへの付加が全く進行しせず、スズ(II)トリフルオロメタンスルホナ-トを促進剤としOS-シリルケテンアセタール3を用いたときのみアルドール付加体を91%で得ることができた。しかし、C5位の立体化学が逆配意のジアステルオマ-が主成績体(6:1)であった。そこで、選択性の向上を目指し反応基質を種々検討した結果、ペンチリデン保護したα-ケトη-ブチルエステル2を用いることにより、望みの立体化学を有するジアステルオマ-の生成比を向上させることができた(1:1)。また、この化合物は数工程を経て、ザラゴジン酸のコア構造である2,8-ジオキサビシクロ[4.2.1]オクタン環を有する化合物4へ誘導することができた。現在、ザラゴジン酸C(1)のアルキル鎖を有する基質を用いて、その全合成を進めている。

我们决定应用α-酮酯和D-酒石酸衍生物的立体选择性羟醛反应来构建萨拉戈酸核心结构中存在的连续季不对称碳原子。考虑到该反应的成败是实现全合成的关键，我们决定使用模型化合物来验证其可能性。结果发现，D-酒石酸衍生物的金属烯醇化物和模型化合物之间的缩合反应由于羰基α位的去质子化而没有进行。因此，我们研究了使用路易斯酸催化剂与甲硅烷基乙烯酮缩醛的羟醛反应。结果，使用0,0-甲硅烷基乙烯酮缩醛时，根本没有发生与α-酮酯的加成反应，仅当使用OS-甲硅烷基乙烯酮缩醛3并以三氟甲磺酸锡(II)作为促进剂时，羟醛加成物才能形成获得率91%。然而，C5 位具有反向立体化学的非对映异构体是主要产物 (6:1)。因此，我们研究了各种反应底物，旨在提高选择性，并通过使用亚戊基保护的α-酮η-丁基酯2，我们能够提高具有所需立体化学的非对映异构体的产率（1:1）。此外，该化合物能够通过几个步骤诱导成具有2,8-二氧杂双环[4.2.1]辛烷环的化合物4，该2,8-二氧杂双环[4.2.1]辛烷环是萨拉戈酸的核心结构。目前，我们正在使用带有烷基链的底物进行萨拉戈酸C(1)的全合成。