自己免疫病発症の分子機構:自己反応性T細胞の制御機構について

自身免疫性疾病发生的分子机制：自身反应性T细胞的控制机制

基本信息

批准号：
08282240
负责人：
坂口志文
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08282240/
关键词：
自己免疫病 T細胞トランスジェニックマウス免疫制御

项目摘要

正常マウス末梢CD4T細胞の約10%を占めるCD25(IL-2 α鎖)発現細胞を除去すると、ヒトの自己免疫病と免疫病理学的に酷似した様々な病変(胃炎、甲状腺炎、副腎炎、糖尿病、卵巣炎等)が高率に発症し、CD25+細胞を一定期間内に補えば病変発症は阻止される。これは、末梢における自己反応性T細胞の活性化・増殖が、他のT細胞による制御を受けており、その制御機構の破綻は様々な自己免疫病の直接的原因と成りうることを意味する。CD25+T細胞による自己寛容維持の分子的機序およびCD25-T細胞自己免疫病発症機序を解明するため、本年度はサイトカインの関与について検討した。まず、単一リンパ球について約30種のmRNAをRT-PCRで同時に検出する新しい方法を確立した。この方法を用いて胃炎局所に浸潤しているT細胞を解析した結果、約40%の細胞が何らかのサイトカインを産生しており、IL-4/IL-10あるいはIL-2/IFN-gを同時に産生している所謂TH1,TH2タイプのT細胞も検出された。それぞれのタイプについてT細胞抗原レセプター(TCR)Vα/Vβ領域を解析、有意に増加している群について個々のT細胞のTCRV領域の塩基配列を決定した。その結果同一のTCRを発現するT細胞のクローン性増殖が認められた。現在これらのTCR遺伝子をT細胞ラインにトランスフェクションし、それらがどのような自己抗原ペプチドを認識するのか検討している。さらに、正常個体中のCD25陽性T細胞の自己免疫制御能を解析するため、個々のCD25+T細胞が構成的に産生しているサイトカインを検索したところ、IL-4,IL-10,TGF-βが範疇に入ることを見い出した。これらのサイトカインが自己寛容の維持に関与している可能性について現在検討している。

表达 CD25（IL-2 α 链）的细胞（约占正常小鼠外周 CD4T 细胞的 10%）的去除导致了免疫病理学上类似于人类自身免疫性疾病（胃炎、甲状腺炎、肾上腺炎、糖尿病、卵巢炎等）的各种病理学变化。 .) 发展速度很快，如果在一定时间内补充CD25+细胞，就可以阻止病变的发展。这意味着外周自身反应性T细胞的激活和增殖受到其他T细胞的控制，这种控制机制的失败可能是各种自身免疫性疾病的直接原因。为了阐明CD25+ T细胞维持自身耐受的分子机制以及CD25- T细胞自身免疫性疾病的发病机制，今年我们对细胞因子的参与进行了研究。首先，我们建立了一种使用 RT-PCR 同时检测单个淋巴细胞中约 30 种 mRNA 的新方法。用这种方法分析胃炎局部浸润的T细胞，大约40%的细胞产生某种细胞因子，同时产生IL-4/IL-10或IL-2/IFN-g，即所谓的TH1和TH1。还检测到TH2型T细胞。我们分析了每种类型的 T 细胞抗原受体 (TCR) Vα/Vβ 区域，并确定了数量显着增加的组中单个 T 细胞的 TCRV 区域的核苷酸序列。结果，观察到表达相同TCR的T细胞的克隆增殖。我们目前正在将这些 TCR 基因转染到 T 细胞系中，并研究它们识别哪种自身抗原肽。此外，为了分析正常个体CD25+ T细胞的自身免疫调节能力，我们搜索了个体CD25+ T细胞组成型产生的细胞因子，发现IL-4、IL-10、TGF-β落在范围内。我们目前正在研究这些细胞因子参与维持自我耐受的可能性。