自己免疫性関節炎を自然発症するマウスモデルの確立とその解析

小鼠自发免疫性关节炎模型的建立及分析

基本信息

批准号：
09877071
负责人：
坂口志文
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の維持している正常BALB/cマウスのコロニー中に関節腫張のみられるマウスを発見し、関節炎を自然発症するマウス系統を確立した。現在までに10世代を維持した結果、その遺伝形式は常染色体劣性であり、通常の飼育環境では、その遺伝的浸透率は100%であった。このマウス系統をSPF化したところ、発症頻度が低下し、関節炎発症に何らかの環境因子の関与が示唆された。この関節炎は、ひとの臥と酷似して、前後肢大小関節が対称的に関節腫張を起こし、病理学的にもパンヌスの出現から関節軟骨、骨の破壊に慢性的に進行する炎症性関節破壊であり、最終的に関節硬直に至る。血中に、高力価のリュウマチ因子、関節に特異的であるII型コラーゲンに対する自己抗体、また高ガンマグロブリン血症が高頻度に出現する点でも、ひとの臥と酷似している。この関節炎は、関節炎発症マウスの牌臓T細胞の移入によって正常BALB/cヌードマウスに養子移入できた。すなわち、この関節炎は自己反応性T細胞によって媒介される自己免疫病である。さらにC57BL/6と交配し、マイクロサテライトマッピングによって原因遺伝子の染色体上の位置を検索したところ単一部位にマッピングできた。現在・野生マウスMus musculus castancusと交配し、N2世代についてより詳細なマッピングを行ない現在原因遺伝子の位置クローニングを目指している。平行して行なっている免疫学的解析においては、関節炎発症マウスの骨髄細胞から成熟T細胞を除去後scidマウスに移入したところ、全例関節炎を発症した。即ちこの関節炎モデルでは、自己反応性T細胞を活性化する原因が関節抗原側ではなく、自己反応性T細胞の側(クローン排除等の制御機構)の異常にある可能性が示唆された。今後、疾患原因遺伝子の同定・解析により関節炎発症の分子的基礎を解明する計画である。

我们在正常的BALB/C小鼠的菌落中发现了患有关节炎的小鼠，并建立了一种自然发展关节炎的小鼠系统。迄今为止，由于维持10代，遗传格式为正常染色体，在正常的育种环境中，其遗传穿透率为100％。当将这种小鼠系统转换为SPF时，发作的频率降低，这表明关节炎发生的环境因素。这种关节炎与人的lleen非常相似，而前肢和后肢大尺寸的关节会引起对称的刺激，从Pannus的出现到骨骼的破坏，这是慢性发育的炎症关节。并最终僵化。在血液中，针对II胶原蛋白的高价风湿性因素是特定于关节的II胶原蛋白抗体，并且与Lleen非常相似。这种关节炎能够通过转移关节炎小鼠的瓷砖T细胞来采用正常的BALB/C裸鼠。换句话说，这种关节炎是通过自我反应性T细胞传播的一种自身免疫性疾病。此外，与C57BL/6交叉，通过微卫星映射搜索因果基因染色体上的位置，并映射到一个位点。目前，我们正在与野生小鼠Mus Musculus Castancus越过，旨在为N2代的更详细的映射，目前旨在克隆致病基因。在进行平行的免疫学分析中，当成熟的T细胞从关节炎小鼠的骨骼主细胞中去除到SCID小鼠时，所有方面都会发育。换句话说，这种关节炎模型表明，激活自我反应T细胞的原因在自我反应性T细胞方面并不是异常（控制机制，例如克隆排除）。将来，计划通过识别和分析疾病原因来阐明关节炎的分子基础。