自己免疫病における制御性T細胞の役割とそれを用いた治療に関する研究

调节性T细胞在自身免疫性疾病中的作用及其治疗研究

基本信息

批准号：
06F06462
负责人：
坂口志文
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06462/
关键词：
FOXP3 制御性T細胞自己免疫病 Tリンパ球

项目摘要

転写因子FOXP3を発現するCD25+CD4+制御性T細胞(以下、制御性T細胞)は、自己抗原、外来抗原に対する免疫寛容を誘導し、自己免疫病、炎症性疾患の発症を抑制するTリンパ球である。本研究では、ヒトの制御性T細胞を、細胞表現型と抑制機能によってサブポピュレーションに分け、それぞれの分化動態と機能について解析した。その結果、FOXP3、細胞表面分子CD25、CD45RAの発現程度によって、FOXP3発現CD4+T細胞を3群に分別できることを示した。その内、ナイーブ制御T細胞とエフェクター制御性T細胞は、FOXP3、CD25、CD45RAいずれの発現程度も異なり、どちらも試験管内で抑制活性を示した。一方。FOXP3を低発現するCD4+T細胞は抑制活性を示さず、様々な炎症性サイトカインを産生し、活性化あるいはメモリー様T細胞であった。エフェクター制御性T細胞はナイーブ制御性T細胞から分化し、活発な増殖能を示した後、アポトーシスによって死んでいく。この分化経路は、NoD.SCIDマウスにヒト末梢血を移入した実験でも確認でき、試験管内のみならず、個体レベルでも同様と考えられた。さらに、様々な病的状態における制御性T細胞サブポピュレーションの動態を解析した結果、細胞性免疫の異常が重要と考えられるサルコイドーシスではエフェクター制御性T細胞が増殖しており、活動期にあるSLEでは、ナイーブ制御性T細胞およびFOXP3低発現活性化/メモリー様T細胞の有意な増殖が見られた。以上の結果から、FOXP3を発現する制御性T細胞サブポピュレーションは生理的、病的状態において異なる動態をとると考えられる。この知見は、免疫疾患における制御性T細胞動態の解析に重要であるのみならず、制御性T細胞を標的とした免疫応答制御法を開発する上で有用である。

表达转录因子FOXP3的CD25+CD4+调节性T细胞(以下简称调节性T细胞)是诱导对自身抗原和外来抗原的免疫耐受并抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生的T淋巴细胞。在本研究中，我们根据细胞表型和抑制功能将人类调节性T细胞分为亚群，并分析每个亚群的分化动力学和功能。结果显示，表达FOXP3的CD4+T细胞根据FOXP3、细胞表面分子CD25和CD45RA的表达程度可分为三组。其中，幼稚调节性T细胞和效应调节性T细胞在FOXP3、CD25和CD45RA的表达程度上存在差异，并且均在体外表现出抑制活性。另一方面。 FOXP3低表达的CD4+T细胞不表现出抑制活性，产生各种炎症细胞因子，是活化的或记忆样T细胞。效应调节性T细胞从初始调节性T细胞分化而来，表现出活跃的增殖能力，然后通过凋亡而死亡。这种分化途径也在将人外周血转移到NoD.SCID小鼠的实验中得到证实，并且认为不仅在体外而且在个体水平上也是相似的。此外，通过分析各种病理条件下调节性 T 细胞亚群的动态，我们发现效应调节性 T 细胞在结节病中增殖，其中细胞免疫异常被认为很重要，而效应调节性 T 细胞在结节病中增殖。 SLE 处于活跃期，观察到幼稚调节性 T 细胞和低 FOXP3 表达的激活/记忆样 T 细胞的显着增殖。这些结果表明表达 FOXP3 的调节性 T 细胞亚群在生理和病理条件下表现出不同的动态。这些知识不仅对于分析免疫疾病中调节性 T 细胞的动态很重要，而且对于开发控制针对调节性 T 细胞的免疫反应的方法也很有用。