甲状腺ホルモンによる負の転写調節からみたバセドウ病の病因解明と治療戦略の探索

从甲状腺激素负转录调控角度阐明Graves病发病机制并探索治疗策略

基本信息

  • 批准号:
    22K08622
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

バセドウ病はTSH受容体抗体(TRAb)が出現する自己免疫疾患であるが、免疫異常の真の原因は未だ明らかではない。本邦での治療の第1選択はT3、T4の合成阻害剤である抗甲状腺剤である。本剤でT3、T4が低下するのは当然であるが、多くの症例ではさらにTRAbも減衰させるが、その機序は今も不明である。実際に中止後の再発は多いがその理由も明らかでない。ところで本症では制御性T細胞(Treg)の分化決定因子Foxp3遺伝子多形の連鎖が報告されている。また甲状腺中毒症では抹消血のTreg陽性細胞を減らすことが報告されている。Foxp3Tregの分化を決定する転写因子Foxp3の遺伝子の発現にはイントロン領域のConserved Non-coding Sequence (CNS)2が深く関わり、転写因子GATA3が結合する。また近年TregにGATA2が発現していることが報告されている。私達はFoxp3遺伝子のプロモーターにCNS2のGATA応答配列を融合させたCATレポーター遺伝子(mFoxp2-CNS2-CAT)を作成した。このレポーターコンストラクトはGATA2によって活性化され、リンパ球には甲状腺ホルモン受容体(TR)としてTRα1、β1、β2の発現が知られている。GATA2によるmFoxp2-CNS2-CATの活性化はβ1、β2によってT3依存性に抑制された。mFoxp2-CNS2-CATはGATA3によっても活性化されたが3種のTRによるT3依存性の抑制については統計的有意差を検討中である。
格雷夫斯病是一种出现 TSH 受体抗体(TRAb)的自身免疫性疾病,但免疫异常的真正原因尚不清楚。日本的首选治疗方法是抗甲状腺药物,即T3和T4合成抑制剂。这种药物自然会降低 T3 和 T4,但在许多情况下它也会减弱 TRAb,但其机制仍不清楚。事实上,停药后复发很常见,但原因尚不清楚。顺便提及,据报道,在这种疾病中,决定调节性T细胞(Treg)分化的Foxp3基因的多态性是相关的。也有报道称,甲状腺毒症时,外周血中Treg阳性细胞减少。内含子区保守非编码序列(CNS)2深度参与决定Foxp3Tregs分化的转录因子Foxp3基因的表达,并与转录因子GATA3结合。此外,近年来有报道称GATA2在Tregs中表达。我们创建了一个 CAT 报告基因 (mFoxp2-CNS2-CAT),其中 CNS2 GATA 响应元件与 Foxp3 基因的启动子融合。该报告基因构建体由 GATA2 激活,已知淋巴细胞表达 TRα1、β1 和 β2 作为甲状腺激素受体 (TR)。 GATA2 对 mFoxp2-CNS2-CAT 的激活被 β1 和 β2 以 T3 依赖性方式抑制。尽管 mFoxp2-CNS2-CAT 也被 GATA3 激活,但我们目前正在研究这三个 TR 的 T3 依赖性抑制的统计显着性。

项目成果

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佐々木 茂和其他文献

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  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
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    0
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  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
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    大場 健司;松下 明生;佐々木 茂和
  • 通讯作者:
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佐々木 茂和的其他文献

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