自然免疫制御によるがん細胞の生存・維持の分子基盤の解明

通过先天免疫调节阐明癌细胞存活和维持的分子基础

基本信息

批准号：
21H04807
负责人：
的崎尚
金额：
$ 27.21万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04807/
关键词：
がん微小環境腫瘍免疫マクロファージ樹状細胞 SIRPα

项目摘要

本研究課題では、がん細胞によるCD47-SIRPα系やその関連分子を介した自然免疫系ならびに免疫システム全体の制御機序の解明を目指し、今年度は以下の研究成果を得た。（１）CD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御における樹状細胞ならびにNK細胞の役割の解明: ：前年度より引き続きT細胞特異的CD47欠損マウスを中心に解析を行ったところ、樹状細胞のうち、２型樹状細胞（cDC2）がT細胞の恒常性を制御することに加え、cDC2上のSIRPαはT細胞を介した抗腫瘍免疫の誘導に重要な役割を担うことを明らかにした。（２）CD47-SIRPα系によるがん細胞の貪食制御の分子機序の解明: 「がん細胞上の貪食促進シグナルSLAMF7及びCalreticulinとCD47-SIRPα系の関係性」及び「好中球によるがん細胞の抗体依存性Trogocytosisとそれに対するCD47-SIRPα系の抑制作用」について解析を進めた。（３）免疫細胞ヒト化マウスを用いたCD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御の検討: 患者由来がん細胞を免疫ヒト化マウスに移植し、マクロファージを標的とした免疫療法の効果を検討可能なヒトがんの前臨床モデルの樹立を行い、ヒトSIRPα抗体による抗腫瘍効果を実証した。（４）抗SIRPα/β抗体による新規の腫瘍抑制作用とその分子機序の解明:SIRPβ特異的に結合する抗体のクローンを複数樹立し、その抗体が好中球による殺がん細胞作用を増強する活性を持つことを見出した。（５）がん細胞の生存・維持に関わるCD47の新たな機能解明とその治療的応用:前年度に続きCD47欠損がん細胞の解析やCD47が発現を制御する膜タンパク質について同定を進めた。を進めた。一方、マウス個体を用いてがん細胞上のCD47発現をコントロールする方法について検討した。

该研究项目旨在阐明癌细胞通过CD47-SIRPα系统及其相关分子对先天免疫系统和整个免疫系统的控制机制，今年我们获得了以下研究成果。（1）阐明树突状细胞和NK细胞在CD47-SIRPα系统肿瘤免疫控制中的作用：延续前一年，我们继续分析T细胞特异性CD47缺陷小鼠，发现树突状细胞中，除了控制 T 细胞稳态的 2 型树突状细胞 (cDC2) 之外，我们还发现 cDC2 上的 SIRPα 在诱导 T 细胞介导的抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。（2）阐明CD47-SIRPα系统控制癌细胞吞噬的分子机制：“癌细胞上的吞噬促进信号SLAMF7和钙网蛋白与CD47-SIRPα系统的关系”和“中性粒细胞诱导的癌症”分析细胞的抗体依赖性吞噬作用及CD47-SIRPα系统对其的抑制作用。 (3)使用免疫细胞人源化小鼠检查CD47-SIRPα系统的肿瘤免疫控制：将患者来源的癌细胞移植到免疫人源化小鼠中，并且可以在人类中研究针对巨噬细胞的免疫治疗的效果。模型并证明了人SIRPα抗体的抗肿瘤作用。 (4)阐明抗SIRPα/β抗体的新型肿瘤抑制作用及其分子机制：我们建立了多个特异性结合SIRPβ的抗体克隆，这些抗体发现增强了中性粒细胞的杀癌作用。具有以下活动（5）阐明CD47与癌细胞生存和维持相关的新功能及其治疗应用：延续前一年，我们对CD47缺陷的癌细胞进行了分析，并鉴定了其表达受控的膜蛋白。 CD47。先进的。另一方面，我们研究了一种使用个体小鼠控制癌细胞上 CD47 表达的方法。

项目成果

期刊论文数量（47）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

マクロファージよる生細胞貪食を制御する分子基盤の解明

阐明巨噬细胞控制活细胞吞噬作用的分子基础

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
小谷　武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
通讯作者：
的崎尚

マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明 Molecular basis of tumor cell phagocytosis by macrophage

巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的分子基础

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小谷武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
通讯作者：
的崎尚

Protein tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates cold stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in neurons

蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2正向调节神经元中冷应激诱导的SIRPα酪氨酸磷酸化

DOI：
10.1016/j.bbrc.2021.06.084
发表时间：
2021
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Jingu Daiki;Iino Mika;Kawasaki Joji;Urano Eriko;Kusakari Shinya;Hayashi Yuriko;Matozaki Takashi;Ohnishi Hiroshi
通讯作者：
Ohnishi Hiroshi

Preclinical Evaluation of the efficacy of anti-human SIRPα antibody for cancer immunotherapy by the use of humanized mice

使用人源化小鼠对抗人 SIRPα 抗体用于癌症免疫治疗的功效进行临床前评估

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasuyuki Saito;Rie Iida-Norita;Daisuke Hazama;Refaat Alaa;Satomi Komori;Takenori Kotani;Yoji Murata;Takashi Matozaki
通讯作者：
Takashi Matozaki

抗SIRPα/β1抗体によるマクロファージを介した近畿がん免疫療法の基礎的研究/The novel antitumor effect of anti-SIRPα/β1 antibodies via macrophages

使用抗SIRPα/β1抗体通过巨噬细胞进行近畿癌症免疫治疗的基础研究/抗SIRPα/β1抗体通过巨噬细胞的新型抗肿瘤作用