増殖因子受容体の細胞接着部位特異的な局在化の分子機構

生长因子受体细胞粘附位点特异性定位的分子机制

基本信息

批准号：
13878125
负责人：
的崎尚
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13878125/
关键词：
増殖因子受容体 HGF 細胞間接着局在化カドヘリンチロシンリン酸化 Src Gab-1

项目摘要

増殖因子やホルモンがその受容体に結合して下流へ効率よくシグナルを伝達するためには、これらの受容体がクラスタリングする必要がある。私共は、すでに、肝細胞増殖因子(HGF)受容体や上皮細胞増殖因子(EGF)受容体が上皮細胞などの極性をもつ細胞において細胞間接着部位に局在化することを明らかにしているが、この局在化の分子機構は未だ十分明らかでない。そこで、本研究では、この増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化の分子機構をはじめて明らかにしようと試みた。その結果、私共は、HGF受容体チロシンキナーゼの基質蛋白質であるGab-1が、接着分子カドヘリンを介した細胞間接着によってチロシンリン酸化を受けることを見い出した。Gab-1は、HGF受容体に直接結合しチロシンリン酸化を受け、これに会合するシグナル分子を介して下流にHGFのシグナルを伝えるいわゆるドッキング蛋白質である。しかし、カドヘリンを介した細胞間接着によるGab-1のチロシンリン酸化には、細胞質型のチロシンキナーゼSrcが重要であることを明らかにした。Gab-1は、Pleckstrin-homology(PH)ドメインを持ちこのドメインを介して細胞膜リン脂質に結合し細胞膜近傍に局在化すると考えられている。すなわち、本研究結果からHGF受容体はGab-1と複合体を形成し、さらに何らかの未知の分子機構によりカドヘリン系と連関することが予想される。この未知の機構こそが、HGF受容体の細胞間接着部位への局在化に寄与する可能性が高いと考えている。Gab-1はHGF受容体のみならず、EGF、FGF、IGF-I、インスリンなどの増殖因子の受容体チロシンキナーゼの基質でもあることが知られており、Gab-1がこれらの増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化に普遍的に関与している可能性が想定される。また今後、Gab-1とカドヘリン系との連関に関与する分子機構を詳細に検討する予定である。

为了使增殖因子和激素与受体结合并有效地传递信号向下游，这些受体需要聚类。我们已经阐明了肝细胞增生因子（HGF）受体和上皮细胞增殖因子（EGF）受体将在具有极性细胞（例如上皮细胞）的细胞中定位于细胞 - 粘附区域。。因此，在这项研究中，我们试图首次阐明该增殖因子受体的定位分子机制，首次向细胞粘合剂位点。结果，我们发现GAB-1是HGF受体酪氨酸激酶的底物蛋白，是由酪氨酸蛋白氧化通过细胞粘附通过粘附分子分子分子分子钙粘着蛋白而引起的。 GAB-1是一种所谓的对接蛋白，通过直接键入HGF受体并接收酪氨酸氧化的信号分子将HGF信号传达到下游。然而，已经揭示了植物酪蛋白酶SRC对于通过cadhing细胞间接粘合而引起的GAB-1酪氨酸氧化很重要。 GAB-1被认为是PLICKSTRIN-同源（pH）结构域，并通过该结构域与细胞膜磷脂结合，并在细胞膜附近定位。也就是说，从这项研究的结果来看，HGF受体有望与GAB-1形成复合物，并且某些未知的分子机制将与Cadhhelin System相关。我们认为，这种未知的机制可能有助于将HGF受体定位在细胞粘附部位。 GAB-1不仅是HGF受体，而且还为EGF，FGF，IGF-I，胰岛素等和GAB-1等增殖因子的底物是增殖因子受体。它普遍参与到细胞粘合剂位点的定位。将来，我们计划详细考虑与GAB-1与钙粘蛋白系统之间联系的分子机制。