増殖因子受容体の細胞接着部位特異的な局在化の分子機構

生长因子受体细胞粘附位点特异性定位的分子机制

基本信息

批准号：
13878125
负责人：
的崎尚
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13878125/
关键词：
増殖因子受容体 HGF 細胞間接着局在化カドヘリンチロシンリン酸化 Src Gab-1

项目摘要

増殖因子やホルモンがその受容体に結合して下流へ効率よくシグナルを伝達するためには、これらの受容体がクラスタリングする必要がある。私共は、すでに、肝細胞増殖因子(HGF)受容体や上皮細胞増殖因子(EGF)受容体が上皮細胞などの極性をもつ細胞において細胞間接着部位に局在化することを明らかにしているが、この局在化の分子機構は未だ十分明らかでない。そこで、本研究では、この増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化の分子機構をはじめて明らかにしようと試みた。その結果、私共は、HGF受容体チロシンキナーゼの基質蛋白質であるGab-1が、接着分子カドヘリンを介した細胞間接着によってチロシンリン酸化を受けることを見い出した。Gab-1は、HGF受容体に直接結合しチロシンリン酸化を受け、これに会合するシグナル分子を介して下流にHGFのシグナルを伝えるいわゆるドッキング蛋白質である。しかし、カドヘリンを介した細胞間接着によるGab-1のチロシンリン酸化には、細胞質型のチロシンキナーゼSrcが重要であることを明らかにした。Gab-1は、Pleckstrin-homology(PH)ドメインを持ちこのドメインを介して細胞膜リン脂質に結合し細胞膜近傍に局在化すると考えられている。すなわち、本研究結果からHGF受容体はGab-1と複合体を形成し、さらに何らかの未知の分子機構によりカドヘリン系と連関することが予想される。この未知の機構こそが、HGF受容体の細胞間接着部位への局在化に寄与する可能性が高いと考えている。Gab-1はHGF受容体のみならず、EGF、FGF、IGF-I、インスリンなどの増殖因子の受容体チロシンキナーゼの基質でもあることが知られており、Gab-1がこれらの増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化に普遍的に関与している可能性が想定される。また今後、Gab-1とカドヘリン系との連関に関与する分子機構を詳細に検討する予定である。

为了使生长因子和激素与其受体结合并有效地传递下游信号，需要聚集这些受体。我们已经表明，肝细胞生长因子（HGF）和上皮生长因子（EGF）受体位于极性细胞（例如上皮细胞）中的细胞间粘附部位，但这种定位的分子机制仍然不够清楚。因此，在这项研究中，我们试图首次阐明该生长因子受体对细胞粘附位点的定位的分子机制。结果，我们发现HGF受体酪氨酸激酶的GAB-1是一种通过粘附分子钙粘着蛋白通过细胞细胞粘附进行酪氨酸磷酸化的底物蛋白。 GAB-1是一种所谓的对接蛋白，直接与HGF受体结合，经历酪氨酸磷酸化，并通过与之相关的信号分子下游传输HGF信号。但是，我们透露，细胞质酪氨酸激酶SRC对于通过钙粘蛋白介导的细胞间粘附对GAB-1的酪氨酸磷酸化很重要。 GAB-1具有斑丝网 - 同源（pH）结构域，被认为通过该结构域与细胞膜磷脂结合并定位于细胞膜附近。换句话说，从这项研究的结果来看，预计HGF受体与GAB-1形成复合物，并通过某些未知的分子机制与钙粘蛋白系统相关联。我们认为，这种未知的机制可能有助于HGF受体在细胞间粘附部位的定位。已知GAB-1是EGF，FGF，IGF-I和胰岛素等生长因子的受体酪氨酸激酶的底物，并且假定GAB-1可以普遍参与这些生长因子受体对细胞粘附部位的定位。将来，我们还将详细考虑与GAB-1和钙粘蛋白系统之间联系的分子机制。