細胞の増殖シグナルと接着シグナルのクロストーク制御機構とヒトがんにおける異常

人类癌症中细胞增殖和粘附信号与异常之间的串扰控制机制

基本信息

批准号：
14028009
负责人：
的崎尚
金额：
$ 21.38万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

生理的な細胞増殖と細胞接着のシグナル伝達機構の解明は、がんの生物学的特性である無制限な増殖能や浸潤・転移能を分子レベルで理解する上で必須であると考えられる。このような観点から、私共は細胞の増殖と接着の制御機構における蛋白質チロシンリン酸化シグナルの生理的役割とがん化や転移の病態との関連につき研究を行っており、本年度は、新しい細胞間シグナル伝達系であるCD47-SHPS-1系に関連する分子の生理的機能と作用機構を中心に研究を行い、以下の結果を得た。(1)糖鎖認識型ユビキチンリガーゼであるNFB42はSHPS-1の細胞外領域に結合し、SHPS-1を基質としてユビキンチン化し、SHPS-1の細胞表面への発現を制御することを明らかにした。(2)赤血球上のCD47はマクロファージ上のSHPS-1と相互作用して、赤血球貪食を負に制御する。一方、SHPS-1の類縁分子であるSIRPβはMAPキナーゼ系を介してマクロファージ貪食能を正に制御していることを明らかにした。(3)神経芽腫由来細胞において、CD47の強制発現により突起伸長が刺激された。CD47の強制発現による突起伸長にはRacが、SHPS-1-Fcによるfilopodia形成にはCdc42が関与すること、また前者の効果にはintegrinの関与が示唆された。上記の如く、当初の研究目的を充分に達成することが出来た。

阐明生理细胞增殖和细胞粘附的信号传导机制被认为对于理解分子水平上无限的增殖和侵袭和转移的生物学特性至关重要。从这个角度来看，我们正在研究蛋白酪氨酸磷酸化信号在细胞增殖和粘附控制机制以及癌症和转移的病理学机理中的生理作用。今年，我们专注于与新的细胞间信号系统CD47-SHPS-1相关的分子的生理功能和作用机理，并获得了以下结果。（1）我们已经揭示了NFB42是一种糖基化的泛素连接酶，与SHPS-1的细胞外区域结合，将SHPS-1泛素化为底物，并调节SHPS-1在细胞表面上的表达。（2）红细胞上的CD47与巨噬细胞上的SHPS-1相互作用，以负调节红细胞增多症。另一方面，据揭示了与SHPS-1相关的分子SIRPβ通过MAP激酶系统积极调节巨噬细胞吞噬作用。（3）在神经母细胞瘤衍生的细胞中，CD47强迫表达刺激了突出。有人提出RAC参与了由CD47强迫表达引起的突出延伸，并且CDC42参与了SHPS-1-FC的丝状形成，并且整联蛋白参与了以前的效应。如上所述，最初的研究目标已经完全实现。