マクロファージによるがん細胞の貪食を強力に誘導する革新的抗腫瘍薬の開発

开发强烈诱导巨噬细胞吞噬癌细胞的创新抗肿瘤药物

基本信息

批准号：
22K19458
负责人：
的崎尚
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19458/
关键词：
抗体依存性細胞貪食マクロファージ SIRPα CD47

项目摘要

研究代表者は本研究の開始前までにCD47欠損マウス赤血球上の分子を抗原としたモノクロナール抗体を複数種得てきており、抗体には「野生型及びCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Aタイプ）」と「主にCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Bタイプ）」の大きく２パターンがあることを明らかにしてきた。Aタイプの代表的な抗体が認識する分子は赤血球膜に高度に発現する分子Xであったが、さらに、この抗X抗体の脾臓マクロファージ（MΦ）による野生型赤血球の貪食促進は、抗SIRPα抗体の存在下で有意に増強することも明らかにしていた。そこでこの抗体を抗SIRPα抗体と併用することで抗腫瘍剤としても利用できる可能性につき検討する目的で、マウス由来がん細胞株と骨髄由来MΦを共培養している培地中に抗SIRPα抗体と抗X抗体を添加してその作用を調べた。その結果、両抗体を共に添加した場合にはMΦによるがん細胞貪食が強く亢進することを見出した。また、in vivoおいても抗SIRPα抗体と抗X抗体の併用が強い抗腫瘍効果を示す可能性をがん細胞皮下移植マウスモデルの系で明らかにしつつある。一方、Bタイプの代表的な抗体が認識する分子についても本研究の開始前までに同定したところ、赤血球膜に発現する分子Yであったが、同時に脾臓MΦにも発現が確認され、すでにMΦによる貪食作用に関わることが知られている膜分子であった。この分子Yは、CD47-SIRPα系とは独立した機序により細胞貪食を抑制するシグナル系である可能性が示唆されるので、現在分子Y遺伝子欠損マウスを用いた解析を進めている。また一方で、CD47-SIRPα系を阻害した条件下でがん細胞に対するMΦ貪食をさらに強力に促進できる抗体を得るためにCD47欠損がん細胞の作出を進めた（この細胞上の分子を抗原として用いる目的のため）。

在这项研究开始之前，研究代表已经获得了多种类型的单色抗体作为抗原上的小鼠小鼠上的分子，并且抗体“直接控制着野生和CD47缺陷的红细胞的phagos。是两个主要模式：抗体（A型）和“主要是控制吞噬细胞CD47缺乏红色血细胞的抗体（B型）”。 A类型抗体识别的分子是分子X，在红细胞膜中高度表达，但是该抗-x抗体的脾巨噬细胞（M或是抗氧化抗体。因此，为了检查该抗体可以通过与抗体结合使用该抗体将其用作抗肿瘤剂的可能性，抗-SIRPα抗体是一种抗-siRPα抗体添加了抗-x抗体以检查其作用。结果，发现当添加两种抗体时，由于Mφ引起的癌细胞吞噬细胞将大大增强。在体内，在皮下小鼠模型的系统中也揭示了抗-SIRPα抗体和抗体的强组合的抗肿瘤作用的可能性。另一方面，在本研究开始之前鉴定出了典型B型抗体识别的分子，并且是分子y，该分子y在红细胞膜中表达，但与此同时，同时也证实了该表达并已经确认了Mφ。该分子Y目前正在使用分子Y基因缺陷小鼠进行分析，因为CD47-SIRPα系统的机制可能是由于独立机制而抑制细胞吞噬细胞的信号。另一方面，在抑制CD47-SIRPα系统的条件下，促进了CD47缺陷的癌细胞，以获得可以促进对癌细胞更强大的杂种的抗体（该细胞分子是一种抗原）。）。

项目成果

期刊论文数量（0）

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科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明 Molecular basis of tumor cell phagocytosis by macrophage

巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的分子基础

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小谷武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
通讯作者：
的崎尚

Tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: functions and therapeutic importance

酪氨酸磷酸酶和 CD47-SIRPα 信号传导：功能和治疗重要性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tan Kahbing Jasmine;Nakamizo Satoshi;Lee-Okada Hyeon-Cheol;Sato Reiko;Chow Zachary;Nakajima Saeko;Common John E.A.;Saeki Kazuko;Yokomizo Takehiko;Ginhoux Florent;Kabashima Kenji;畠山昌則;Takashi Matozaki
通讯作者：
Takashi Matozaki

脳白質におけるSIRPα欠損ミクログリア活性化の領域特異性解析 Analysis of region specificity of SIRPα-deficient microglial activation in brain white matter

脑白质 SIRPα 缺陷小胶质细胞激活的区域特异性分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
尾池恵摘，水谷瑠依，今井武史，今田治子，榛澤春哉，正林大地，神宮大輝，林由里子，的崎尚;大西浩史
通讯作者：
大西浩史

SIRPαand CD47 promote cDC2 survival through the regulation of transcriptional factor Nr4a3

SIRPα 和 CD47 通过转录因子 Nr4a3 的调节促进 cDC2 存活

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Satomi Komori;Yasuyuki Saito;Taichi Nishimura;Hiroki Yoshida;Risa Sugihara;Tomoko Takai;Takenori Kotani;Yoji Murata;Takashi Matozaki
通讯作者：
Takashi Matozaki

ミクログリアにおけるCX3CR1とSIRPαの機能的相互作用 Functional onteraction of CX3CR1 and SIRPαin microglia

小胶质细胞中 CX3CR1 和 SIRPα 的功能相互作用