膜型分子CD47によるマクロファージの細胞貪食制御とその分子機序の解明

膜型分子CD47对巨噬细胞吞噬细胞吞噬的控制及其分子机制的阐明

• 批准号: 22K15395
• 负责人: 高井 智子
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15395/
• 关键词: CD47; SIRPα; マクロファージ; 生細胞貪食

マクロファージ（MΦ）は、老化細胞やがん細胞などの生体にとって不要な生細胞を貪食・異化することにより、生体の恒常性を維持している。MΦがこれらの細胞を貪食する分子機序については解明が進んでいるが、正常な細胞がMΦからの貪食を回避する機序については十分に明らかでない。研究代表者らは、貪食標的細胞に発現するCD47がMΦ上の膜分子SIRPαに結合することにより、MΦの抗体依存性細胞貪食を強く抑制することを明らかにしており、この機序をより詳細に解明し、生体の恒常性維持機構の理解やがん・炎症などの病態解明と治療法開発に貢献することを目的としている。CD47遺伝子ノックアウト(KO)マウス由来の(CD47KO)赤血球 に対する脾臓赤脾髄MΦ(RPM)による貪食は、in vitroにおいて、野生型赤血球の貪食に比較して非オプソニン化状態でも有意に増加する。さらに、CD47KO 赤血球を野生型マウスに輸注した場合、野生型赤血球に比較して末梢血中より急速に消失することを見出している。がん細胞についても同様であり、骨髄由来MΦによるCD47 KOがん細胞株対する貪食は、in vitroにおいて野生型がん細胞に比して有意に増加し、また、皮下移植されたCD47KOがん細胞の腫瘍形成は、顕著に抑制されることも認めている。今年度は主にCD47KO赤血球のRPMによる貪食機序に関して解析した。野生型マウスへCD47KO赤血球を輸注すると速やかに消失するが、Clodronate liposomeを用いてMΦを除去したマウスにおいて、CD47KO赤血球のクリアランスは大きく低下した。また、野生型マウスへCD47KO赤血球を輸注後、樹状細胞の活性化が確認された。以上のことよりRPMによるCD47KO赤血球の貪食に、樹状細胞が関与する可能性が考えられた。

巨噬细胞（MΦ）通过吞噬和分解身体不需要的活细胞（例如衰老细胞和癌细胞）来维持身体的稳态。尽管 MΦ 吞噬这些细胞的分子机制已被充分了解，但正常细胞避免被 MΦ 吞噬的机制尚不完全清楚。主要研究人员发现，吞噬靶细胞上表达的 CD47 通过与 MΦ 上的膜分子 SIRPα 结合，强烈抑制 MΦ 的抗体依赖性细胞吞噬作用，目的是有助于理解活体生物体的稳态维持机制。癌症和炎症等病理状况以及治疗方法的开发。即使在非调理条件下，与野生型红细胞的吞噬作用相比，来自 CD47 基因敲除 (KO) 小鼠的 (CD47KO) 红细胞的脾红髓 MΦ (RPM) 的吞噬作用在体外显着增加。此外，我们发现当CD47KO红细胞被输注到野生型小鼠体内时，它们从外周血中消失的速度比野生型红细胞更快。对于癌细胞来说也是如此；在体外，与野生型癌细胞相比，骨髓源性MΦ对CD47 KO癌细胞系的吞噬显着增加，并且皮下移植的CD47 KO癌细胞也观察到肿瘤形成明显受到抑制。今年我们主要通过RPM分析了CD47KO红细胞的吞噬机制。当CD47KO红细胞被注射到野生型小鼠体内时，它们迅速消失，但在使用氯膦酸盐脂质体去除MΦ的小鼠中，CD47KO红细胞的清除率大大降低。此外，将CD47KO红细胞输注到野生型小鼠体内后，证实了树突状细胞的激活。由此认为树突状细胞可能参与了RPM对CD47KO红细胞的吞噬作用。

项目成果

Dendritic cells regulate peripheral T cell survival through the CD47-SIRPαsignaling

树突状细胞通过 CD47-SIRPα 信号传导调节外周 T 细胞存活

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuyuki Saito;Satomi Komori;Hiroki Yoshida;Risa Sugihara;Takenori Kotani;Yoji Murata;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki

細胞間シグナルCD47-SIRPα系による細胞貪食制御機序とその新規がん治療法への応用

细胞间信号CD47-SIRPα系统的细胞吞噬控制机制及其在癌症治疗新方法中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 小谷 武徳;高井智子;小森里美;齊藤 泰之;村田 陽二;的崎 尚
• 通讯作者: 的崎 尚

マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明

阐明巨噬细胞控制癌细胞吞噬作用的分子基础

• 发表时间: 2022
• 作者: 小谷武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
• 通讯作者: 的崎尚

SIRPαand CD47 promote cDC2 survival through the regulation of transcriptional factor Nr4a3

SIRPα 和 CD47 通过转录因子 Nr4a3 的调节促进 cDC2 存活

• 发表时间: 2022
• 作者: Satomi Komori;Yasuyuki Saito;Taichi Nishimura;Hiroki Yoshida;Risa Sugihara;Tomoko Takai;Takenori Kotani;Yoji Murata;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki

マクロファージ SIRPβ1を標的とした新たながん免疫療法

一种针对巨噬细胞 SIRPβ1 的新型癌症免疫疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 村田陽二;坂本茉莉子;高井智子;齊藤泰之;小谷武徳;的崎尚
• 通讯作者: 的崎尚