Development of Novel Immunotherapeutic Strategies Targeting Eicosanoids that Regulate Hepatocellular Carcinoma Immune Mechanisms

针对调节肝细胞癌免疫机制的类二十烷酸的新型免疫治疗策略的开发

基本信息

批准号：
22K15992
负责人：
野阪拓人
金额：
$ 3万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。研究代表者らは、アラキドン酸から生合成される生理活性脂質（エイコサノイド）が、肝がん転移肺内の免疫細胞より産生され、がんを進展させる機構を報告した。一方、エイコサノイドは免疫環境を制御する分子として注目されている。本研究では肝がん微小環境における生理活性脂質（エイコサノイド）の作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を行い、新規治療展開の確立を目指している。2022年度（初年度）には、肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いた検討により、① CD163陽性腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophage：TAM）が5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）を発現し、ロイコトリエン（LT）を産生すること。② LTが肝癌細胞のERK1/2のリン酸化や幹細胞関連遺伝子（POU5F1、c-MYCなど）の発現上昇を介して、肝癌細胞の増殖活性や幹細胞能を亢進させることを明らかとした。すなわち、免疫細胞由来のエイコサノイドによる直接的作用することによる癌進展機序を明らかにし、Biomedicine & pharmacotherapyに報告した。エイコサノイドはがん微小環境を構成する多くの免疫細胞・間質細胞の動態や機能に対し作用しうるが、統合的な解析はなされていない。現在、肝がん組織標本における、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、エイコサノイド関連酵素である5-LOX、COXの発現との関連性を検討している。免疫微小環境におけるエイコサノイドの新規作用や、免疫細胞間ネットワークの解明することにより、肝癌治療における新規治療アプローチにつながることが推察され、独自性と臨床的意義がある。

在肝癌免疫疗法中，免疫微环境与治疗反应有关，因此阐明免疫控制机制并开发治疗方法是一个挑战。研究人员报道了从花生四烯酸中生物活性脂质（eicosanoids）生物合成的机制，是由肝癌转移肺中的免疫细胞产生的。另一方面，类花生素吸引着调节免疫环境的分子。这项研究旨在阐明生理活性脂质（类eicosanoids）在肝癌微环境中的影响，并验证类eicosanoid生产控制药物对免疫疗法的辅助作用，从而确立新的治疗发展。在2022财政年度（第一年），1）CD163阳性肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）应表达5-脂氧酶（5-lox），并通过检查肝细胞癌患者和肝细胞癌小鼠模型的术中的术标的白细胞酸酯（LT）。 2）据研究，LT通过ERK1/2在肝癌细胞中的ERK1/2的磷酸化以及干细胞相关基因的表达增加（POU5F1，C-MYC等）来增强肝癌细胞的增殖活性和干细胞电位。换句话说，阐明了由免疫细胞衍生的类花生酸直接作用引起的癌症进展的机制，并报告了生物医学和药物疗法。类黄花素可以影响构成癌症微环境的许多免疫和基质细胞的动力学和功能，但尚未进行整合分析。目前，我们正在分析肝癌组织样品中肿瘤内免疫细胞的定位和细胞计数，并检查了与eicosanoid相关酶5-lox和Cox的表达之间的关系。可以推断，通过阐明类花生酸在免疫微环境和细胞间网络中的新作用，这将导致一种新的治疗肝癌治疗方法，并且具有独特性和临床意义。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hepatocellular Carcinoma-Derived GM-CSF Induces Leukotriene Production in Tumor-Associated Macrophages Contributing to Tumor Progression

肝细胞癌衍生的 GM-CSF 诱导肿瘤相关巨噬细胞产生白三烯，从而促进肿瘤进展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nosaka T;Murata Y;Akazawa Y;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M;Nakamoto Y
通讯作者：
Nakamoto Y

腫瘍関連マクロファージ由来ロイコトリエンによる肝癌進展機構と治療標的の可能性

肝癌进展机制及肿瘤相关巨噬细胞白三烯的潜在治疗靶点

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
平松活志;野阪拓人;中本安成;野阪拓人，村田陽介，中本安成
通讯作者：
野阪拓人，村田陽介，中本安成

Hepatocellular carcinoma progression promoted by 5-lipoxygenase activity in CD163(+) tumor-associated macrophages.

DOI：
10.1016/j.biopha.2023.114592
发表时间：
2023-03
期刊：
Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
影响因子：
0
作者：
Takuto Nosaka;Y. Murata;Kazuto Takahashi;Tatsushi Naito;Kazuya Ofuji;Hidetaka Matsuda;M. Ohtani;K. Hiramatsu;Y. Imamura;T. Goi;Y. Nakamoto
通讯作者：
Takuto Nosaka;Y. Murata;Kazuto Takahashi;Tatsushi Naito;Kazuya Ofuji;Hidetaka Matsuda;M. Ohtani;K. Hiramatsu;Y. Imamura;T. Goi;Y. Nakamoto

腫瘍関連マクロファージ由来ロイコトリエンによる肝癌進展機構の解析

肿瘤相关巨噬细胞白三烯对肝癌进展机制的分析