Impact of the individual variance of eicosanoid disposition on the development of idiosyncratic liver injury

类二十烷酸分布的个体差异对特异质性肝损伤发生的影响

• 批准号: 21K15326
• 负责人: 島田 紘明
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15326/
• 关键词: エイコサノイド; 肝臓; CYP; COX; LOX; 肝障害; 特異体質性薬物毒性; 代謝酵素; トランスポーター

令和3年度に健常ラットの肝S9画分におけるエイコサノイド産生の経時変化および各種エイコサノイドの産生量比較を行った結果、特にシトクロムP450 (CYP)経路により産生されるepoxyeicosatrienoic acids (EETs)がリポキシゲナーゼ (LOX)やCOX経路により産生されるエイコサノイドよりも顕著に多く産生されることが示された。そこで令和4年度は健常ラット肝S9画分における特定のエイコサノイド産生阻害により、他のエイコサノイド産生に対する影響を明らかにする目的で、特に産生量の多かったCYP経路を阻害することにより、肝障害の抑制に関わるCOX経路のエイコサノイド、肝障害の増悪に関わるLOX経路のエイコサノイドへの影響を評価することを試みた。まず、CYPによる酸化反応に必須であるNADPH除去条件における、各種エイコサノイドの生成への影響を検討した。当初は、CYP経路によるエイコサノイド生成のみが抑制されて、その他の経路は代替的に生成量が増大することを想定していたが、予想に反してCYP、LOX、COXのいずれの経路も産生が低下した。NADPHがいずれの経路においてもエイコサノイド産生に対して促進的に作用することが示唆されたことから、ヒト肝ミクロソームにおいてCYP2C8および2C9によるEET産生を抑制することが知られるテルミサルタン (TEL)による阻害を次に試みた。しかし、TELを添加してもラット肝S9画分におけるEET産生は抑制されなかった。ラット肝ミクロソーム中ではCYP2B1やCYP2C11によってEETが産生することから、EET産生に関わるCYP 分子種の種差により、TELによる阻害が見られなかった可能性がある。

In 2021, we compared the time-dependent changes in eicosanoid production in the liver S9 fraction of healthy rats and the amount of eicosanoids produced over time, and showed that in particular, epoxyeicosatrienoic acids (EETs) produced by the cytochrome P450 (CYP) pathway is produced significantly more than eicosanoids produced by the lipoxygenase (LOX) and COX途径。 Therefore, in 2022, we aimed to clarify the effects of inhibiting specific eicosanoid production in healthy rat liver S9 fractions on other eicosanoids, and by inhibiting the CYP pathway, which was produced in large quantities, we attempted to evaluate the effects of eicosanoids in the COX pathway involved in suppressing liver damage, and eicosanoids in the LOX pathway involved in exacerbation of liver 损害。首先，我们研究了在去除NADPH的条件下对各种eicosanoids形成的影响，这对于CYP氧化反应至关重要。最初，仅抑制了CYP途径的类固醇生产，而其他途径也会增加产量，但与期望相反，CYP，LOX和COX途径的产生都减少了。有人提出，NADPH促进了两种途径中的类花生酸的产生，因此，接下来尝试了Telmisartan（TEL）（TEL）抑制telmisartan（TEL）（TEL）抑制了CYP2C8和2C9在人肝微粒体中的EET产生。但是，TEL的添加并未抑制大鼠肝脏S9馏分中的EET产生。由于EET是由CYP2B1和CYP2C11在大鼠肝微粒体中产生的，因此由于参与EET产生的CYP分子物种的物种差异，可能不会观察到电话抑制。

项目成果

肝S9画分において産生されたエイコサノイドの同時定量

同时定量肝脏 S9 级分中产生的类二十烷酸

• 发表时间: 2022
• 作者: 島田紘明;竹田祐佳;川瀬篤史;岩城正宏
• 通讯作者: 岩城正宏

Acetaminophen誘発性肝障害におけるprostaglandin E2量調節機構とその役割

前列腺素E2水平调节机制及其在对乙酰氨基酚所致肝损伤中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 横飛暉斗;島田紘明;吉川幸伽;川瀬篤史;岩城正宏
• 通讯作者: 岩城正宏

アセトアミノフェン誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2量調節機構およびプロスタグランジンE2による血管内皮細胞保護作用

对乙酰氨基酚所致肝损伤中肝脏前列腺素E2水平的调节及前列腺素E2对血管内皮细胞的保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 横飛暉斗;島田紘明;吉川幸伽;山本望乃花;川瀬篤史;岩城正宏
• 通讯作者: 岩城正宏

Acetaminophen誘発性肝障害に対する15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase阻害の影響

15-羟基前列腺素脱氢酶抑制对对乙酰氨基酚所致肝损伤的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 横飛暉斗;島田紘明;吉川幸伽;山本望乃花;川瀬篤史;岩城正宏
• 通讯作者: 岩城正宏

Assessment of hepatic prostaglandin E₂ level in carbamazepine induced liver injury

卡马西平所致肝损伤中肝脏前列腺素E₂水平的评估

• DOI: 10.2478/enr-2022-0003
• 发表时间: 2022
• 期刊: Endocrine Regulations
• 作者: Oba Ken-ichi;Shimada Hiroaki;Hashimoto Ryota;Kawase Atsushi;Nakanishi Takeo;Iwaki Masahiro
• 通讯作者: Iwaki Masahiro