サリドマイドの構造展開による、がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 13218037
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218037/
• 关键词: サリドマイド; 抗アンドロゲン; がん細胞浸潤; 構造展開; 血管新生; 腫瘍壊死因子

近年その癌に対する応用例が集積しているサリドマイドの、がん増悪因子に対する活性に注目し、各種癌増悪因子の阻害剤への活性拡張を目指した構造展開研究を遂行した。(1)血管新生阻害:マウスエサック法により、がん組織により誘導される血管新生に対する阻害作用をin vivoで評価する系を用い、これを指標に構造を展開した。PP-33やFPTPなどの、サリドマイドより遙かに低い投与量でより強力な血管新生阻害作用を示す化合物群を創製することが出来た。強力な血管新生阻害剤についてそれらの標的分子・事象を探索し、TNF-α生産阻害とチミジンホスホリラーゼ(TP)阻害を標的事象とする可能性を確認した。TP阻害を指標にした構造展開により、新規骨格(ホモフタルイミド)を有する新規血管新生阻害剤のリードが創製出来た。(2)前立腺癌細胞増殖抑制剤:シオノギ癌細胞を用いた培養細胞レベルの検定系を指標とした構造展開を行い、新規骨格(イソキサゾロン系)を持つ強力な抗アンドロゲンを多数創製することが出来た。創製した抗アンドロゲンは、従来臨床に応用されているフルタミドが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞LNCaPに対しても増殖抑制効果を示し、よりひろいスペクトラムと有用性が期待できる。(3)大腸癌細胞増殖抑制剤:前項と類似の手法により、種々の個性を持つ新規シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤の創製に成功した。COX-1/COX-2選択性を、置換機導入により所望の方向に変換しうることを見いだした。(4)マウスメラノーマ細胞の浸潤阻害活性を指標に構造展開を行い、ペスタチンやアクチノニンに遙かに勝る阻害剤を多数創製できた。

我们关注近年来广泛用于癌症治疗的沙利度胺对癌症恶化因子的活性，并进行了结构开发研究，旨在将其活性扩展到各种癌症恶化因子的抑制剂。 (1)抑制血管生成：利用小鼠Esac法评价对体内癌组织诱导的血管生成的抑制效果，并以此为指标开发了结构。我们能够创造出一组化合物，例如 PP-33 和 FPTP，它们在比沙利度胺低得多的剂量下表现出更强的血管生成抑制作用。我们研究了有效血管生成抑制剂的靶分子和事件，并证实了靶向TNF-α产生抑制和胸苷磷酸化酶（TP）抑制的可能性。通过以 TP 抑制为指标的结构开发，我们能够创建一种具有新骨架的新型先导血管生成抑制剂（高邻苯二甲酰亚胺）。 (2) 前列腺癌细胞生长抑制剂：通过使用以盐野木癌细胞为指标的培养细胞水平测定系统开发结构，我们能够制造出许多具有新骨架（异恶唑酮系统）的强效抗雄激素药物。所创造的抗雄激素还对表达突变雄激素受体的人前列腺癌细胞LNCaP表现出生长抑制作用，而临床上已使用的氟他胺对此无效，预计将具有更广泛的谱和用途。 (3)结直肠癌细胞增殖抑制剂：采用与上一节类似的方法，我们成功地创造了具有各种特性的新型环氧合酶（COX）抑制剂。我们发现通过引入置换机可以将 COX-1/COX-2 选择性改变到所需的方向。 (4)以小鼠黑色素瘤细胞的侵袭抑制活性为指标进行结构开发，创造出许多远优于pestin和actinonin的抑制剂。

项目成果

Toshiyasu Ishioka: "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic & Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Toshiyasu Ishioka：“带有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”《生物有机与药物化学》（2002 年出版）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

桥本雄一：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机与药物化学》10・3（2002）。

Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 24・7. 860-862 (2001)

Tetsuya Kita：“具有高邻苯二甲酰亚胺骨架的胸苷磷酸化酶抑制剂”生物与制药通报24・7（2001）。

Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)

Yuichi Hashimoto：“基于类视黄醇和沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”药物化学迷你评论（2002 年）。

Masato Komoda: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

Masato Komoda：“具有同邻苯二甲酰亚胺骨架的嘌呤霉素敏感氨肽酶的特异性抑制剂”生物有机与药物化学9·1（2001）。