がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

创造抑制癌症恶化因素的药物先导物

• 批准号: 14030012
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 15.49万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030012/
• 关键词: 生物応答調節剤; 抗アンドロゲン; サリドマイド; 核内レセプター; 分子設計; 医薬リード; 構造展開; フタルイミド; レチノイド; アンドロゲン; シクロオキシゲナーゼ; 一酸化窒素合成酵素; アンドロゲンアンタゴニスト; 前立腺がん細胞; 耐性克服; 細胞浸潤阻害

本研究課題では、ガン細胞の行動様式を正常化する医薬カテゴリーの確立を目的とし、2つのタイプの生物応答調節剤の創製研究を遂行した。第1は、核内レセプターリガンドに代表される、ガン細胞の遺伝子発現のレベルに直接作用してその行動を正常化するものであり、第2は、ガン細胞の生育環境ならびにがんの増悪因子を制御するタイプのものである。後者については、近年注目されているサリドマイドをリードに選択し、その構造展開を活性拡張により、サリドマイドの持つガン治療に有用な薬理作用を強化・再現しようとした。核内レセプターリガンドについては、核内レセプターの活性制御理論に基づく分子設計法をほぼ確立し、分化誘導療法剤としての新規レチノイドや新規ビタミンD3誘導体、前立腺ガンのホルモン療法薬としての、新規骨格を有する抗アンドロゲン群を創製することができた。いくつかの新規抗アンドロゲンは、既存の抗アンドロゲンに耐性を示す変異型アンドロゲンレセプターを発現するガン細胞にも有効である。サリドマイドについては、その薬理作用の分子基盤を明確にすべく、サリドマイド自体ならびにその代謝物に細胞分化促進活性、COX阻害作用があること、代謝物にアポトーシス誘導作用ならびにチュブリン重合阻害作用があること等を見いだした。それらをも考慮しつつ構造展開を重ね、主としてフタルイミド骨格ないしホモフタルイミド骨格をファルマコフォア構造とする、ガン細胞浸潤阻害剤、血管新生阻害剤、チュブリン重合阻害剤、COX阻害剤、TNF-α産生阻害剤等のリードを創製することができた。ガン細胞浸潤阻害剤リードについては、新たにピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼがその分子標的になり得ることを示すこともできた、一連の構造展開研究を通じて、サリドマイドをマルチ創薬テンプレートとして活用した創薬手法をほぼ確立できたと考えている。

在这个研究项目中，我们进行了研究以创建两种类型的生物反应调节剂，目的是建立一个使癌细胞行为模式正常化的药物类别。第一个是它直接作用于以核受体配体为代表的癌细胞的基因表达水平，使其行为正常化，第二个是它们影响癌细胞的生长环境和癌症加重因素。控制。对于后者，我们选择了近年来备受关注的沙利度胺作为先导，并通过扩展其结构和活性，试图强化和再现沙利度胺对癌症治疗有用的药理作用。关于核受体配体，我们已经基本建立了基于调节核受体活性理论的分子设计方法，并正在开发新的类维生素A和维生素D3衍生物作为分化诱导治疗剂，以及新的支架作为前列腺激素治疗剂我们能够创建一个抗雄激素组一些新的抗雄激素也能有效对抗表达对现有抗雄激素有抗药性的突变雄激素受体的癌细胞。关于沙利度胺，为了阐明其药理作用的分子基础，我们发现沙利度胺本身及其代谢物具有促进细胞分化的活性和COX抑制活性，并且代谢物具有诱导细胞凋亡和抑制微管蛋白聚合的作用。它。考虑到这些因素，我们继续开发结构，主要使用邻苯二甲酰亚胺骨架或高邻苯二甲酰亚胺骨架作为药效基团结构，我们能够创造出癌细胞侵袭抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白聚合抑制剂、COX抑制剂、TNF-α。抑制剂等的引线关于主要的癌细胞侵袭抑制剂，我们能够证明嘌呤霉素敏感的氨肽酶可能是一个新的分子靶点，通过一系列的结构开发研究，我们开发了一种利用沙利度胺作为多药物发现模板的药物发现方法。相信我们已经差不多确立了这一点。

项目成果

Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

Y. Hashimoto：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机和药物化学》10・3（2002）。

T.Noguchi, et al.(他3名): "Thalidomide and its analogs as cyclooxygenase inhibitors"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 12・7. 1043-1046 (2002)

T.Noguchi 等人（其他 3 人）：“沙利度胺及其类似物作为环氧合酶抑制剂”《生物有机和药物化学快报》12·7（2002 年）。

T.Ishioka, et al.(他5名): "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・5. 1555-1566 (2002)

T. Ishioka 等人（其他 5 人）：“具有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”生物有机和药物化学 10·5（2002）。

B.Takahashi, et al.(他5名): "Novel retinoid X receptor antagonists : specific inhibition of retinoid synergism in RXR-RAR heterodimer actions"Journal of Medicinal Chemistry. 45・16. 3227-3330 (2002)

B. Takahashi 等人（其他 5 人）：“新型类视黄醇 X 受体拮抗剂：RXR-RAR 异二聚体作用中类视黄醇协同作用的特异性抑制”《药物化学杂志》45·16（2002）。

橋本祐一: "サリドマイドの新しい適応"現代医療. 35・7. 1615-1619 (2003)

桥本雄一：“沙利度胺的新适应症”现代医学 35・7（2003）。