がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

创造抑制癌症恶化因素的药物先导物

• 批准号: 14030012
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 15.49万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030012/
• 关键词: 生物応答調節剤; 抗アンドロゲン; サリドマイド; 核内レセプター; 分子設計; 医薬リード; 構造展開; フタルイミド; レチノイド; アンドロゲン; シクロオキシゲナーゼ; 一酸化窒素合成酵素; アンドロゲンアンタゴニスト; 前立腺がん細胞; 耐性克服; 細胞浸潤阻害

本研究課題では、ガン細胞の行動様式を正常化する医薬カテゴリーの確立を目的とし、2つのタイプの生物応答調節剤の創製研究を遂行した。第1は、核内レセプターリガンドに代表される、ガン細胞の遺伝子発現のレベルに直接作用してその行動を正常化するものであり、第2は、ガン細胞の生育環境ならびにがんの増悪因子を制御するタイプのものである。後者については、近年注目されているサリドマイドをリードに選択し、その構造展開を活性拡張により、サリドマイドの持つガン治療に有用な薬理作用を強化・再現しようとした。核内レセプターリガンドについては、核内レセプターの活性制御理論に基づく分子設計法をほぼ確立し、分化誘導療法剤としての新規レチノイドや新規ビタミンD3誘導体、前立腺ガンのホルモン療法薬としての、新規骨格を有する抗アンドロゲン群を創製することができた。いくつかの新規抗アンドロゲンは、既存の抗アンドロゲンに耐性を示す変異型アンドロゲンレセプターを発現するガン細胞にも有効である。サリドマイドについては、その薬理作用の分子基盤を明確にすべく、サリドマイド自体ならびにその代謝物に細胞分化促進活性、COX阻害作用があること、代謝物にアポトーシス誘導作用ならびにチュブリン重合阻害作用があること等を見いだした。それらをも考慮しつつ構造展開を重ね、主としてフタルイミド骨格ないしホモフタルイミド骨格をファルマコフォア構造とする、ガン細胞浸潤阻害剤、血管新生阻害剤、チュブリン重合阻害剤、COX阻害剤、TNF-α産生阻害剤等のリードを創製することができた。ガン細胞浸潤阻害剤リードについては、新たにピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼがその分子標的になり得ることを示すこともできた、一連の構造展開研究を通じて、サリドマイドをマルチ創薬テンプレートとして活用した創薬手法をほぼ確立できたと考えている。

该研究主题旨在建立一种使癌细胞行为模式归一化的药物类别，并对两种类型的生物反应调节剂进行了研究。第一种是直接影响癌细胞中基因表达水平（以核受体配体为代表的），第二种是控制癌细胞生长环境和癌症加重因子的类型。对于后者而言，近年来一直引起关注的沙利度胺被选为铅，并通过扩大其结构发育，试图增强和再现沙利度胺的药理作用，这对癌症治疗有用。关于核受体配体，我们几乎基于控制核受体活性的理论建立了一种分子设计方法，并能够创建新的类维生素和新型维生素D3衍生物作为诱导分化的治疗剂，以及新的抗雄激素基团，并具有新的背链治疗药物作为荷尔蒙治疗药物，可用于原骨治疗药物。一些新型的抗雄激素在表达对现有抗雄激素具有抗性的突变雄激素受体的癌细胞中也有效。关于沙利度胺，为了阐明其药理作用的分子基础，我们发现沙利度胺本身及其代谢产物具有细胞分化促进活性，COX抑制活性，并且代谢产物具有凋亡 - 凋亡诱导活性和拟南芥聚合抑制活性。考虑到这些考虑，我们继续开发结构，并能够创建诸如癌细胞浸润抑制剂，血管生成抑制剂，微管蛋白聚合抑制剂，COX抑制剂和TNF-α产生抑制剂的铅，主要基于Phthalimide或Hyphthalimide或HymophimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimideMimidemide。关于癌细胞浸润抑制剂的铅，我们认为，通过一系列结构发育研究，这也表明，呼毒素敏感的氨基肽酶可以成为它们的分子靶标，我们几乎建立了一种使用硫乙胺胺作为多吸毒发现模板的药物发现方法。

项目成果

Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

Y. Hashimoto：“基于沙利度胺的生物反应调节剂的结构开发”《生物有机和药物化学》10・3（2002）。

T.Noguchi, et al.(他3名): "Thalidomide and its analogs as cyclooxygenase inhibitors"Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 12・7. 1043-1046 (2002)

T.Noguchi 等人（其他 3 人）：“沙利度胺及其类似物作为环氧合酶抑制剂”《生物有机和药物化学快报》12·7（2002 年）。

T.Ishioka, et al.(他5名): "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・5. 1555-1566 (2002)

T. Ishioka 等人（其他 5 人）：“具有异恶唑酮部分的新型非类固醇/非苯胺型雄激素拮抗剂”生物有机和药物化学 10·5（2002）。

橋本祐一: "サリドマイドの新しい適応"現代医療. 35・7. 1615-1619 (2003)

桥本雄一：“沙利度胺的新适应症”现代医学 35・7（2003）。

B.Takahashi, et al.(他5名): "Novel retinoid X receptor antagonists : specific inhibition of retinoid synergism in RXR-RAR heterodimer actions"Journal of Medicinal Chemistry. 45・16. 3227-3330 (2002)

B. Takahashi 等人（其他 5 人）：“新型类视黄醇 X 受体拮抗剂：RXR-RAR 异二聚体作用中类视黄醇协同作用的特异性抑制”《药物化学杂志》45·16（2002）。