Elucidation of neurodevelopmental toxicity caused by low concentration of environmental estrogens and its mechanism

低浓度环境雌激素引起的神经发育毒性及其机制的阐明

基本信息

批准号：
22KJ0144
负责人：
Chen Xing
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Obihiro University of Agriculture and Veterinary Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、環境化学物質の低濃度曝露による発達神経毒性とその作用機序解明を目的とする。令和4年度は主に以下の成果を得た。ビスフェノールA（BPA）およびいくつかのBPA代替物質（ビスフェノール類）について、曝露仔魚における発生毒性の評価を行った。試験したいずれの物質（BPA、BPE、BPF、BPAF、Bis-MP、BP C2）についても、心臓周囲浮腫や体幹血流の低下を含む循環障害や致死が濃度依存的に認められた。他方、これら循環障害がみられない濃度の胚仔魚を用いた行動解析では、一部を除き運動性の変化や不安様行動はみられなかった。次いで、ビスフェノール類誘発性の循環障害に対するエストロゲン受容体の関与について、ビスフェノール類とフルベストラント（FUL）の共曝露胚における循環器系への影響を評価するとともに、RNA-seq解析による遺伝子発現への影響を評価した。その結果、FULはBPA・BPE・BPF誘発性の循環障害に対して改善効果を示さなった。なお、BPAF・BP C2・Bis-MPについては、FULとの共曝露群において被験物質の水溶液濃度の顕著な低下がみられたため循環障害発現の閾値に到達せず、本実験でエストロゲン受容体介在性の評価はできなかった。次いで、曝露胚を用いたRNA-seq解析により発現変動遺伝子（DEGs）の検出を試みた。その結果、循環障害を誘発する最小濃度において、BPA（30 uM）およびBPAF（10 uM）はそれぞれ148遺伝子、938遺伝子の発現を変動させた。DEGsを対象としたエンリッチメント解析の結果、BPA曝露胚では細胞ストレスに対する応答が、BPAF曝露胚ではPPARシグナル伝達系が関与する脂質代謝の撹乱が、それぞれ循環障害に関与するという可能性が考えられた。また、BPA曝露胚では、神経・視覚・光反応に関連する遺伝子群の発現変化も認められた。

这项研究旨在阐明暴露于低浓度的环境化学物质及其作用机理引起的发育神经毒性。在2022年，我们主要实现了以下结果：双足A（BPA）和几个BPA替代品（双苯酚）在暴露幼虫中的发育毒性进行了评估。对于所有测试的物质（BPA，BPE，BPF，BPAF，BIS-MP，BP C2），以浓度依赖性方式观察到循环系统疾病和死亡，包括心心水肿和躯干血流减少。另一方面，在不显示循环系统疾病的浓度下使用胚胎幼虫的行为分析，除某些例外，没有观察到运动性或焦虑样行为的变化。接下来，评估了雌激素受体参与双酚诱导的循环系统疾病，以评估双苯酚和氟塞抗物（FUL）对循环系统在共暴露的胚胎中的影响，并评估了RNA-SEQ分析对基因表达的影响。结果，FUL对BPA，BPE和BPF诱导的循环系统疾病显示出改善的影响。关于BPAF，BP C2和BIS-MP，在与FAR共同暴露的组中，测试物质的水溶液浓度显着降低，因此无法达到循环疾病的阈值，并且在这项实验中不可能达到雌激素受体介导的评估。接下来，我们尝试使用裸露的胚胎通过RNA-seq分析来检测表达的可变基因（DEG）。结果，BPA（30 UM）和BPAF（10 UM）分别以诱导循环系统疾病的最小浓度分别改变了148和938基因的表达。 DEG的富集分析表明，暴露于BPA的胚胎可能会对细胞应激做出反应，而BPA暴露的胚胎可能涉及脂质代谢的扰动，其中PPAR信号系统分别涉及BPAF暴露的胚胎。此外，在暴露于BPA的胚胎中还观察到了与神经，视觉和光反应相关的基因组表达的变化。

项目成果

期刊论文数量（0）

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科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

In vivo and in silico assessments of estrogenic potencies of bisphenol A and its analogs in zebrafish (Danio rerio): Validity of in silico approaches to predict in vivo effects

双酚 A 及其类似物在斑马鱼 (Danio rerio) 中的雌激素效力的体内和计算机评估：预测体内效应的计算机方法的有效性

DOI：
10.1016/j.cbpc.2023.109619
发表时间：
2023
期刊：
Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology
影响因子：
0
作者：
Kubota Akira;Hirano Masashi;Yoshinouchi Yuka;Chen Xing;Nakamura Michiko;Wakayama Yumi;Lee Jae Seung;Nakata Haruhiko;Iwata Hisato;Kawai Yusuke K.
通讯作者：
Kawai Yusuke K.

fficient in vivo and in silico assessments of antiandrogenic potential in zebrafish

斑马鱼抗雄激素潜力的有效体内和计算机评估

DOI：
10.1016/j.cbpc.2022.109513
发表时间：
2023
期刊：
Comparative Biochemistry and Physiology Part C
影响因子：
0
作者：
Xing Chen;Masashi Hirano;Hiroshi Ishibashi;Jae Seung Lee;Yusuke K Kawai;Akira Kubota
通讯作者：
Akira Kubota

Estrogenic potency and developmental toxicity of BPA and its alternatives in zebrafish embryos

BPA 及其替代品对斑马鱼胚胎的雌激素效力和发育毒性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Chen Xing;Kawai K Yusuke;Kubota Akira
通讯作者：
Kubota Akira

In vivo and in silico assessment of antiandrogenic potentials for environmental chemicals using zebrafish

使用斑马鱼对环境化学品的抗雄激素潜力进行体内和计算机评估

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Chen;X.;Hirano;M.;Ishibashi;H.;Lee;J.S.;Kawai;Y.K. and Kubota;A.
通讯作者：
A.

Establishment of evaluation method for anti-androgenic potency of environmental chemicals using zebrafish

斑马鱼环境化学物质抗雄激素效力评价方法的建立

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Chen Xing;Kawai K Yusuke;Hirano Masashi;Kubota Akira
通讯作者：
Kubota Akira

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DOI：
10.3390/rs8050428
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2016-05
期刊：
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影响因子：
5
作者：
Chen Tiexi;McVicar Tim R.;Wang Guojie;Chen Xing;de Jeu Richard A. M.;Liu Yi Y.;Shen Hong;Zhang Fangmin;Dolman Albertus J.
通讯作者：
Dolman Albertus J.

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通讯作者：
Chen Xing

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10.1021/acsami.8b11722
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2018
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影响因子：
9.5
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Yang Jialin;Liu Kewei;Cheng Zhen;Jing Pengtao;Ai Qiu;Chen Xing;Li Binghui;Zhang Zhenzhong;Zhang Ligong;Zhao Haifeng;Shen Dezhen
通讯作者：
Shen Dezhen