生物応答調節分子の設計と活性発現機構

生物反应调节分子设计及活性表达机制

• 批准号: 09273217
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273217/
• 关键词: フタルイミド; サリドマイド; レチノイド; 薬物受容体; シナ-ジスト; アンドロゲンアンタゴニスト; 構造活性相関; 生物学的応答調節剤

1.サリドマイド関係サリドマイドのTNF-α生産調節作用を指標としてより活性に優れるニューサリドマイドとして、各種フタルイミド誘導体をデザインし、合成した。その中に、サリドマイドにはるかに優れたTNF-α生産調節活性を有するものを見いだし、その構造活性相関を解析した。得られたニューサリドマイドはいずれもサリドマイドと同様、2方向性のTNF-α生産調節活性を持つものであったが、電子状態の変化と光学活性が2方向性に大きく関与していることが構造活性相関から見てとれた。これを元に更なる構造展開を図り、2方向性を完全に分離すること、すなわち、純粋にTNF-αの生産抑制作用のみを示す化合物と、純粋にTNF-αの生産促進作用のみを示す化合物各々を創製することに成功した。これらの化合物をアフィニティゲルヘと展開し、当初想定していた複数種の薬物受容体の侯補蛋白としての規範を満足する蛋白の存在を確認することができた。分子作用機構解析の一環としてTNF-α mRNA 量に及ぼす影響を解析しつつあるが、不思議なことに、TNF-αの生産抑制系でも促進系でも、いずれの場合にもmRNA量は増加していることを示す結果が得られつつある。ニューサリドマイドの更なる構造展開により、強力な非ステロイド型アンドロゲンアンタゴニストを創製することに成功した。2.レチノイド関係ジアゼピン安息香酸誘導体にレチノイドシナ-ジストとしての活性を見いだし、その構造活性相関を解析した。これらのシナ-ジストがRAR・RXRヘテロダイマー選択的なRXRアゴニストであることを示すことができた。また、カルギキシル基を有さないチアゾリン系のレチノイドを創製することに成功した。

1.沙利度胺关系基于沙利度胺调节TNF-α产生的能力，设计并合成了各种邻苯二甲酰亚胺衍生物作为具有优异活性的新型沙利度胺。其中，我们发现了一种比沙利度胺具有远优于沙利度胺的TNF-α产生调节活性，并分析了其构效关系。与沙利度胺一样，所有获得的沙利度胺都具有双向TNF-α产生调节活性，但结构表明电子态和光学活性的变化很大程度上涉及双向性，这可以从活性相关性看出。在此基础上，我们进一步开发了结构，完全分离了两个方向，即纯粹抑制TNF-α产生的化合物和纯粹促进TNF-α产生的化合物，我们成功地创造了每种化合物。通过将这些化合物开发成亲和凝胶，我们能够确认存在一种满足最初设想为多种药物受体候选蛋白质的标准的蛋白质。作为分子作用机制分析的一部分，我们目前正在分析对 TNF-α mRNA 水平的影响，但奇怪的是，无论是 TNF-α 产生抑制系统还是促进系统，mRNA 水平都没有增加。开始表明存在。通过对neuthalidide的进一步结构开发，我们成功地创造了一种有效的非甾体雄激素拮抗剂。 2.类维生素A 我们发现二氮杂苯甲酸衍生物具有类维生素A增效活性，并分析了它们的构效关系。我们能够证明这些增效剂是 RAR/RXR 异二聚体选择性 RXR 激动剂。此外，我们成功地创造了一种不含羧基的基于噻唑啉的类维生素A。

项目成果

H.Miyachi ら: "Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide〜." Bioorg.Med.Chem.Lett.7・11. 1483-1488 (1997)

H. Miyachi 等人：“具有邻苯二甲酰亚胺的有效新型非甾体雄激素拮抗剂〜”。Bioorg.Bioorg.Med.Chem.Lett.7·11（1997）。

H.Miyachi ら: "Tumor necrosis factor-alpha production-inhibiting activity of 〜." Bioorg.Med.Chem.5・11. 2095-2102 (1997)

H. Miyachi 等：“肿瘤坏死因子-α 的产生抑制活性~”。Bioorg.Med.Chem.5·11（1997）。

A.Nishikawa ら: "Design and synthesis of curacin A analogs with varied side chain 〜." Bioorg.Med.Chem.Lett.7・20. 2657-2660 (1997)

A. Nishikawa 等人：“具有不同侧链的 curacin A 类似物的设计和合成 ~”。 Bioorg.Med.Chem.Lett.7・20 (1997)。

H.Umemiya ら: "Regulation of retinoidal actions by diazepinylbenzoic acids." J.Med.Chem.40・26. 4222-4234 (1997)

H. Umemiya 等人：“二氮杂苯甲酸对类视黄醇作用的调节”，J.Med.Chem.40·26 4222-4234（1997）。

H.Umemiya ら: "Action mechanism of retinoid-synergistic dibenzodiazepines." Biochem.Biophys.Res.Commun.233・1. 121-125 (1997)

H. Umemiya 等人：“类视黄醇协同二苯二氮卓类药物的作用机制。”Biochem.Biophys.Res.Commun.233·1（1997）。