生物応答調節分子の設計と活性発現機構

生物反应调节分子设计及活性表达机制

• 批准号: 10169216
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10169216/
• 关键词: 生物応答調節剤; サリドマイド; 医薬品化学; フタルイミド; 腫瘍壊死因子(TNF); 構造活性相関; アミノペプチダーゼN; 阻害剤

近年の疾病構造の変革に対応し、生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、最近その優れた薬効から注目されているサリドマイドをリードとした新規生物応答調節分子の設計とその活性発現機構の解析を行った。主たる研究成果は以下のとうりである。(1) サリドマイドによるTNF-αの生産調節作用が、細胞種並びに細胞刺激剤に特異的な2方向性のものであることを発見した。(2) サリドマイドの構造展開からフタルイミド系化合物を系統的に設計して合成し、極めて強力な2方向性TNF-α生産調節剤(FPP-33,PPS-33等)の創製に成功した。(3) 上記の2方向性TNF-α生産調節作用が光学異性依存的であることを発見した。そこで、不斉炭素を導入したフタルイミド系化合物を系統的に設計して合成し、構造展開によって2方向性TNF-α生産調節作用の完全分離、すなわち純粋なTNF-α生産促進剤[(S)-FP13P]並びに純粋な生産抑制剤[(R)-FPTN等]の創製に成功した。(4) TNF-α生産の促進並びに抑制にかかわる薬物受容体候補タンパクの探索のための蛍光性プローブ、並びにアフィニティゲルをデザインして合成し、これらを利用して候補蛋白をSDS-PAGE上にて検出することに成功した。(5) 母化合物サリドマイドの有用な薬効を再構築すべく構造展開による活性拡張を図り、強力な抗アンドロゲン(FPTP,FPTHなど)を創製することに成功した。(6) サリドマイドの血管新生阻害作用や抗転移活性にかかわるアミノペプチダーゼNに対する阻害剤への活性拡張を企画し、構造活性相関における解答を一部得ると共に、強力かつ特異的な阻害剤、PIQ-22の創製に成功した。

为了应对疾病结构的最新变化，最终目标是创建一个药物铅，这是控制生活方式相关疾病的基础，并设计了一种新的生物学反应调整分子，这是最近的领先的盐剂，该分子最近是最近的生物学反应分子从其出色的药物效应中吸引了人们的注意。主要研究结果如下。 （1）已经发现，盐胺对TNF-α的生产调整是一个特定于细胞物种和细胞刺激剂的双向方向。 （2）Salidomide的结构发育是系统地设计和合成的，并且创建了极强大的双边TNF-α生产调节剂（FPP-33，PPS-33等）。 （3）发现上述双侧TNF-α的生产调整效果是光学异性恋。因此，它是由futaru Imide化合物具有非对称碳的系统设计和合成的，结构发育是完全分开的，即纯TNF -α生产促进剂[（S）抑制剂[（R）-fptn等]。 （4）促进TNF-α产生和药物候选候选蛋白质，荧光探针和亲和凝胶的设计并合成以合成SDS-PAGE的候选蛋白。 （5）该公司成功地创建了强大的抗雄激素（FPTP，FPTH等），以扩大结构性开发，以重建母亲化合物的有用药物作用。 （6）规划硫化抑制剂的氨基肽酶N的扩展，并抗转移对抑制剂，在结构活性相关性中获得了一些答案，以及一个强大而特定的抑制剂PIQ-成功。

项目成果

Satomi Niwayama 他5名: "Enhanced potency of perfluorinated thalidomide derivatives for 〜" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 8・9. 1071-1076 (1998)

Satomi Niwayama 和其他 5 人：“全氟沙利度胺衍生物的增强效力~”生物有机和药物化学快报 8・9 (1998)。