サリドマイドの構造展開による,がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

通过沙利度胺的结构开发，创建抑制癌症恶化因素的药物先导化合物

• 批准号: 12217042
• 负责人: 橋本 祐一
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217042/
• 关键词: 腫瘍壊死因子; 血管新生; 細胞浸潤; サリドマイド; アミノペプチターゼ; 構造展開; フタルイミド; アンタゴニスト

近年、特にアメリカで注目されているサリドマイドの各種癌増悪因子に対する抑制効果に着目し、その構造展開により特異的かつ強力な癌増悪因子阻害剤の創製に取り組むとともに、活性拡張研究により新たな範疇のリード創製を目論んだ。主たる研究成果は以下のとうりである。(1)癌増悪化として注目される血管新生にまず着目した。血管新生を誘起する因子として、腫瘍壊死因子α及び血小板由来血管内皮細胞増殖因子の2種を掲げ、それらの機能阻害剤を創製しようとした。その結果、強力な腫瘍壊死因子α生産阻害剤として各種フタルイミド誘導体、血小板由来内非細胞増殖因子阻害剤としてパラヨードフェニルハイドロキシフタルイミドの創製に成功した。(2)前立腺癌の増悪因子としてアンドロジェンを想定し、サリドマイドの構造展開によっその結果、これまでにない骨格(非ステロイド型)の強力なフタルイミド型アンドロジェンアンタゴンストを多数創製することに成功し、その構造活性相関についてもある程度の回答を得ることができた。(3)癌の転移阻止を念頭に、癌細胞浸潤阻害剤の創製を目論んだ。サリドマイドの構造展開により、ホモフタルイミド骨格を有する、強力な非ペプチド型癌細胞浸潤阻害剤の創製に成功した。加えて、その標的分子がピューロマイシン感受性アミノペプチターゼであることを明らかにし、これが癌細胞浸潤阻害剤創製の新たな分子標的となり得ることを示した。その他、新たな薬物標的の発見の端緒となる基礎データも得ることができた。

近年来，我们关注美国各种癌症增强因素的抑制作用，尤其是在美国。主要研究结果如下。 （1）首先专注于血管，这些血管引起人们的注意，因为癌症的恶化。作为诱导新血管的一个因素，肿瘤坏死因子α和血小板衍生的血管内皮细胞增殖因子被提高以产生这些功能性抑制剂。结果，它成功地创建了羟基苯基羟基酰亚胺作为强大的肿瘤坏死性因果α产生抑制剂，作为一种非细胞增殖因子抑制剂，该因子抑制了血小板。 （2）假设Androjen是前列腺癌的加重因素，这是由于Salidomide的发展，成功的Futaru Imide -type Androjen Androjen Androjen Antrojen Antrojen Antrojen拮抗剂在前所未有有关结构活动相关性的一些答案。 （3）随着癌症转移的抑制作用，我们计划创建癌细胞浸润抑制剂。随着盐胺结构的发展，它成功地创建了具有同生胺骨架的强大的非肽型癌细胞浸润抑制剂。此外，已经揭示了靶分子是一种嘌呤霉素敏感的氨基肽酶，表明这可能是癌细胞膨胀抑制剂的新分子靶标。此外，我们能够获得将启动新药物目标发现的基本数据。

项目成果

Hiroshi Sakamoto 他6名: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95・10. 3214-3218 (2000)

Hiroshi Sakamoto 等 6 人：“乙二醛酶 I 参与人类白血病细胞对抗肿瘤剂诱导的细胞凋亡的抵抗。”Blood. 95・10 (2000)。

Satoshi Mayumi 他7名: "Identification of protein disulfide isomerase as a phorbol ester-binding protein."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・9. 1111-1113 (2000)

Satoshi Mayumi 等 7 人：“作为佛波酯结合蛋白的蛋白质二硫键异构酶的鉴定”。《生物与制药通报》23・9（2000）。

Hiroyasu Takahashi 他6名: "Anti-androgenic activity of substituted azo- and azoxy-bonzene derivatives"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)

Hiroyasu Takahashi 等 6 人：“取代的偶氮和氧化偶氮苯衍生物的抗雄激素活性”《生物与制药通报》23・11 1387-1390（2000）。

Motonori Tsuji 他4名: "Modulators of tumor necrosis factor α production bearing dicarba-closo-dodecaborane as a hydrophobic pharmacophore."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・4. 513-516 (2000)

Motonori Tsuji 等 4 人：“以二卡巴-氯-十二硼烷作为疏水性药效团的肿瘤坏死因子 α 产生调节剂”。《生物与制药通报》23・4（2000 年）。

Hiroshi Fukasawa 他6名: "Enhancing effect of tumor promoters, phorbol esters and telecidins on nuclear receptor mediated transcription"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・12. 1414-1417 (2000)

Hiroshi Fukasawa 等 6 人：“肿瘤促进剂、佛波酯和 Telecidins 对核受体介导转录的增强作用”《生物与制药通报》23·12（2000）。