Smads活性化に関わるチロシンリン酸化分子Hgsの細胞増殖がん化における役割

酪氨酸磷酸化分子Hgs参与Smads激活在细胞增殖和癌变中的作用

基本信息

批准号：
12215005
负责人：
浅尾裕信
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215005/
关键词：
Hgs Hrs STAM Smad アクチビン

项目摘要

インターロイキン2によりチロシンリン酸化される分子としてFYVE finger分子Hgs/Hrsを遺伝子単離した。その機能を調べるためにHgs遺伝子ホモ変異マウスを作成したところ、胎生期10.5日以内に死亡した。HgsはSmad2やSmad3分子と直接会合し、これらSmadsをアクチビン受容体に効率よく会合させる機能を有することを見出し、Hgsの変異がアクチビン受容体からの情報伝達不全を引き起こし、これが胎生致死の原因と考えられた。Smad2、Smad4は癌抑制遺伝子として働いていることが明らかにされているため、Smads活性化に重要なHgsもまた癌抑制遺伝子として機能している可能性を想定し、Hgsの遺伝子座(17q25)に相当する領域のLOHが認められている食道癌におけるHgsの変異を検索したが、これまでのところ明らかなHgs分子の異常は見つからなかった。Hgsの各組織での機能、特に癌抑制機能を検討するためにCre-loxPシステムを用いてHgsコンディショナルノックアウトマウスを作成しようと試みたが、コンディショナルターゲティングベクターがうまく機能せず、胎生致死となった。現在ターゲティングベクターを作製し直しているところである。ドミナントネガティブHgsがアクチビン以外にもSmad活性化シグナルを抑制するかどうかを調べた結果、TGF-βとともにBMPのシグナルも抑制することを見出した。Hgsと同様FYVE fingerドメインを持つSARAのドミナントネガティブ分子(SARA DN)がTGF-βのシグナルを強く抑制することは報告されているが、我々はSARA DNのBMPシグナルに対する抑制作用は非常に弱いという結果を得ており、それらFYVE fingerドメイン分子のSmad活性化における使い分けがあるのではないかと考え、さらに研究を進めている。

我们分离出 FYVE 指分子 Hgs/Hrs 作为被白细胞介素 2 酪氨酸磷酸化的分子。当我们培育出 Hgs 基因纯合子小鼠来研究其功能时，它在胚胎期 10.5 天内死亡。人们发现Hgs直接与Smad2和Smad3分子结合，并具有将这些Smad与激活素受体有效结合的功能，并且发现Hgs的突变导致激活素受体的信息传递缺陷，这是胚胎致死的原因。被认为。由于 Smad2 和 Smad4 已被证明具有抑癌基因的功能，因此我们假设对 Smads 激活很重要的 Hgs 也可能具有抑癌基因的功能。我们在 LOH 区域的食管癌中寻找 Hgs 突变。观察到了对应区域，但迄今为止尚未发现Hgs分子的明显异常。我们尝试利用Cre-loxP系统创建Hgs条件敲除小鼠，以检测Hgs在各个组织中的功能，特别是其肿瘤抑制功能，但条件靶向载体效果不佳，导致胚胎致死。我们目前正在复制靶向载体。我们研究了显性失活 Hgs 是否抑制激活素以外的 Smad 激活信号，发现它们抑制 BMP 信号以及 TGF-β。据报道，SARA显性负性分子（SARA DN）具有像Hgs一样的FYVE手指结构域，强烈抑制TGF-β信号，但我们根据这些结果发现SARA DN对BMP信号的抑制作用非常弱。，我们认为这些FYVE指结构域分子在Smad激活中可能有不同的用途，我们正在进行进一步的研究。