エイズワクチンの活性強化分子の分子設計法の基礎研究

增强艾滋病疫苗活性分子的分子设计方法基础研究

基本信息

批准号：
10180224
负责人：
杉村和久
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

リセプターとリガンドの結合は生体反応の要である。多くの場合、結合部位はペプチド鎖の折り畳まれた結果できる3次構造で規定され、結合に直接関与するアミノ酸は1次構造配列の各所に分散している。私どもはこの結合部分の3次構造を認識するモノクロナール抗体を用いてファージライブラリーを探査し、この抗体に結合するファージクローンを単離すれば、抗体が鋳型として働き、リセプターとリガンドの結合部位の3次構造を直接コピーする可能性を検討してきた。私どもはTリンパ球に負のシグナルを送るCTLA4の3次構造を認識し、CTLA4とCD80/CD86の結合を阻害するモノクロナール抗体を用いてファージディスプレイライブラリーを探査し、2つの免疫制御ペプチド(F2とF6:15アミノ酸配列)を決定した。F2とF6はTリンパ球の増殖を10〜20倍に増幅する。本年度はこの免疫応答の増幅機構について解析をおこない、F2モチーフがCTLA4ミミックとして、T細胞の細胞表面に発現しているCTLA4からのネガティブシグナルを阻害することにより、結果的に免疫応答が増幅される可能性を明らかにした。この結果はCTLA4がワクチン開発の重要な標的分子であることを示した。現在、CTLA4のシグナルを阻害することによって発生する免疫応答への影響、特にTh1/Th2タイプの免疫応答の性状について、より詳細に検討中である。また、ワクチン活性強化分子の研究として分子デザインのOptimization(適格化)および小分子化を試みワクチン(HIVと癌)への適用を検討中である。

受体和配体的结合是生物反应的关键。在许多情况下，结合位点是由肽链折叠可能导致的三级结构定义的，并且直接参与结合的氨基酸分散在整个主要结构序列中。我们已经研究了这样的可能性，即如果我们使用识别该结合部分的第三结构的单克隆抗体，以及与该抗体结合的分离的噬菌体克隆，则该抗体可以充当模板并直接复制受体和配体的结合位点的叔第三结构。我们认识到CTLA4的第三级结构，该结构向T淋巴细胞发送负信号，并使用单克隆抗体探索噬菌体显示库，从而抑制CTLA4与CD80/CD86的结合，并确定了两种免疫测试肽（F2和F6和F6和F6：15氨基酸序列）。 F2和F6扩增T淋巴细胞增殖10-20次。今年，我们分析了这种免疫反应扩增的机制，表明可以通过抑制CTLA4的负信号来扩增免疫反应，而CTLA4的负信号在T细胞的细胞表面上表达，而F2基序则以F2基序为CTLA4模拟物。结果表明，CTLA4是疫苗开发的重要靶标分子。当前，通过抑制CTLA4信号产生的免疫反应的影响，尤其是对TH1/TH2型免疫反应的特性进行了更详细的研究。此外，作为对增强疫苗活性的分子的研究，我们目前正在考虑优化分子设计和小分子，现在正在考虑应用于疫苗（HIV和癌症）。