TL抗原遺伝子とT細胞分化異常、白血病発生

TL抗原基因、T细胞分化异常与白血病发生

基本信息

批准号：
05152157
负责人：
小幡裕一
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152157/
关键词：
マウスTL抗原 MHCクラスI分子遺伝子導入マウス白血病 T細胞 Notch-1 c-myc

项目摘要

マウスTL抗原は、MHCクラスI分子ではあるが、その発現は正常胸腺T細胞、腸上皮細胞及び白血病細胞に限られる。TL遺伝子導入マウスの1系統は、胸腺の発育異常を起こしT細胞分化がgammadelta経路に偏向し、さらに白血病を発症する。本研究の目的は、TL遺伝子導入マウスの解析を中心に白血病の発症機序並びに正常T細胞の分化機構を解明することであり、今年度は以下の結果が得られた。1.白血病発症におけるTL抗原発現の意義:TL遺伝子導入マウスでは、TL抗原の大量発現がT細胞の分化異常を引き起こし、癌化のターゲットになるgammadelta細胞群を増大させたと考えられる。新たに作出した十数系統の遺伝子導入マウスの解析を行い、白血病を発症するマウス以外のTL遺伝子導入マウスでも、gammadeltaT細胞リセプター(TCR)を持つ細胞傷害性T細胞が高頻度で誘導される結果が得られた。このことから、胸腺でのTL抗原の発現が、T細胞分化をgammadelta経路に偏向させることが明らかになった。2.白血病発症に関与する遺伝的要因:分化異常から腫瘍発生に至る過程を明らかにするため、癌遺伝子および癌抑制遺伝子に焦点をあて経時的に検索した。c-mycとbcl-2の発現が、生後0日の胸腺で既に増大しており、これらが癌化の初期要因であることが示唆された。さらに、発症した白血病では、Notch-1の再構成と発現増大、pim-1の発現増大、内在性レトロウイルス遺伝子の転座が観察され、これらが癌化の後期要因と考えられた。3.ヒトTL様抗原:TL抗原を認識する細胞傷害性T細胞の解析から、TL抗原が抗原提示分子として機能することが示唆された。抗原ペプチドと結合しTCRに提示する領域に焦点をあて、TL抗原の配列を基にプローブを作成し、ヒトの胸腺及び腸のRT-PCR産物の解析およびcDNAライブラリーの検索を開始した。

尽管小鼠TL抗原是MHC I类分子，但其表达仅限于正常的胸腺T细胞，肠上皮细胞和白血病细胞。 TL转基因小鼠的一种菌株会导致胸腺异常发育，将T细胞分化偏向Gammadelta途径，并进一步发展为白血病。这项研究的目的是阐明白血病发育的机理和正常T细胞的分化机制，重点是分析TL基因转基因小鼠，今年获得了以下结果。 1。TL抗原表达在白血病发作中的重要性：在TL基因转基因小鼠中，人们认为大量的TL抗原表达会导致T细胞分化异常，从而增加了gammadelta细胞，这是癌症发育的靶标。我们分析了十几个新创建的基因转染小鼠，发现在TL基因转染的小鼠以外，经常诱导携带伽马氏菌T细胞受体（TCR）的细胞毒性T细胞（TCR）。这表明胸腺中TL抗原的表达会偏向T细胞向Gammadelta途径的分化。 2。涉及白血病发展的遗传因素：为了阐明从异常分化到肿瘤发育的过程，我们随着时间的推移搜索，重点是肿瘤基因和肿瘤抑制基因。在胸腺中，C-Myc和Bcl-2的表达在生命的0天后已经升高，这表明这些是癌症发展的初始因素。此外，在发作白血病中，观察到了Notch-1重排和表达，PIM-1表达增加以及内源性逆转录病毒基因的易位，并且被认为是癌症发育中的晚期因素。 3。人TL样抗原：识别TL抗原的细胞毒性T细胞的分析表明，TL抗原充当抗原呈递分子。重点关注与抗原肽结合并存在于TCR中的区域，基于TL抗原的序列创建了探针，并开始对人胸腺和肠中RT-PCR产物的分析以及搜索cDNA库。