MHCクラスI分子による「リポペプチド」抗原提示機構の解明～アカゲザルからヒトへ

阐明 MHC I 类分子的“脂肽”抗原呈递机制 - 从恒河猴到人类

基本信息

批准号：
20J23335
负责人：
麻実乃莉
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J23335/
关键词：
リポペプチド MHCクラスI エイズウイルス MHCクラス1

项目摘要

今年度はサルで認められたリポペプチドを提示するMHCクラスI (LP1)分子の構造から、最終的にリポペプチドを結合するHLAクラスI 分子の同定と、結晶構造の解明に至った。興味深いことに、同定したヒトLP1分子は日本人に非常に頻度が高いことが分かった。一方で、該当のヒトLP1分子は従来ペプチドを提示すると認識されていた。そこで、ペプチド収容時とリポペプチド収容時の複合体の結晶構造を比較した。その結果、リガンドの極性に合わせて、収容時に効率的なポケットリモデリングが起きることを解明した。さらに、脂質を収容するポケットの底部に存在する9番目のアミノ酸に着目し、9番目のアミノ酸を変異させたHLAクラスI複合体のリフォールディング試験とX線結晶構造解析を行った。その結果、9番目のアミノ酸の寄与が明らかとなり、得られた本研究成果を国際誌に発表した。最後に、ヒトLP1高発現トランスジェニックマウスを作出し、ヒトLP1拘束性のT細胞応答が起こることを確認した。このマウスを用いれば、今後個体レベルでのT細胞の分化、免疫記憶等さらなる研究の発展につながると考える。

今年，根据在猴子体内发现的呈现脂肽的MHC I类（LP1）分子的结构，我们终于鉴定出了结合脂肽的HLA I类分子，并解析了晶体结构。有趣的是，所鉴定的人类 LP1 分子在日本人中非常常见。另一方面，相关的人类 LP1 分子先前被认为可以呈递肽。因此，我们比较了容纳肽时和容纳脂肽时复合物的晶体结构。结果，我们发现在调节过程中会发生有效的口袋重塑，具体取决于配体的极性。此外，我们着眼于容纳脂质的口袋底部的第9个氨基酸，对第9个氨基酸发生突变的HLA I类复合物进行了重折叠测试和X射线晶体结构分析。结果，第九个氨基酸的贡献得到了澄清，这项研究的结果发表在国际期刊上。最后，我们创建了高表达人类 LP1 的转基因小鼠，并证实了人类 LP1 限制性 T 细胞反应的发生。我们相信，使用这种小鼠将促进个体水平上 T 细胞分化和免疫记忆的进一步研究。