TL遺伝子導入マウスに発生するT細胞分化異常とγδTリンパ腫の解析

TL基因转染小鼠T细胞分化异常及γδT淋巴瘤分析

基本信息

批准号：
03152153
负责人：
小幡裕一
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03152153/
关键词：
TL抗原遺伝子導入マウス T細胞分化異常 γδT細胞リンパ腫

项目摘要

Tリンパ腫の発生機序、胸腺T細胞の分化機構、宿主免疫の抗腫瘍能を解明するために、マウスTL(胸腺・白血病)抗原をモデルとして、分子から個体レベルまでの総合的解析を行っている。本研究では、TL遺伝子導入マウスに観察されたT細胞分化異常、免疫不全並びにγδTリンパ腫の発生機序を明らかにすることを試みた。1。T細胞分化異常並びに免疫不全:正常胸腺で発現可能なTL遺伝子、Tla^aー3を導入したマウスの1系統は、胸腺T細胞の分化異常を示し、重要な分化過程であるCD4^+CD8^+期に属する胸腺T細胞が生後3週齢で消失する。この結果、本系の細胞分化は、主流であるαβ経路には進めず、CD4^-CD8^-から直接分化できるγδ経路へと偏向する。この分化異常の原因は、本来とは異なる細胞群で導入TL遺伝子が大量に発現するためであると考えられ、TL抗原が正常胸腺分化においてもなんらかの機能を持つことが示唆された。さらに本系マウスではT細胞の免疫機能が低下していることが、羊赤血球に対する抗体産生能等の各種の検索により示された。2.γδTリンパ腫:分化異常により増加したγδT細胞、特にVγ2を使用する細胞が癌化のタ-ゲットであることが、細胞表面抗原の検索並びにT細胞レセプタ-遺伝子の構造と発現の検索により明らかとなった。さらに、γδT細胞の癌化には、多段階の遺伝的変異が関与していることが明らかとなった。つまり、cーmycの発現増大が発症前の2ヶ月齢の胸腺細胞で既に起きており、加えてpimー1の発現増大も70%以上のリンパ腫で認められた。さらに、レトロウイルスの新たな染色体座への挿入も約20%の腫瘍で観察され、挿入部位での未知の遺伝子の活性化も発癌に関与している可能性が示された。

为了阐明T淋巴瘤的发生机制、胸腺T细胞的分化机制以及宿主免疫的抗肿瘤能力，我们以小鼠TL（胸腺/白血病）抗原为模型，从分子到个体水平进行了全面分析。。有。在本研究中，我们试图阐明在TL转基因小鼠中观察到的异常T细胞分化、免疫缺陷和γδT淋巴瘤的发育机制。 1. T细胞分化异常和免疫缺陷：一品系转染可在正常胸腺中表达的TL基因Tla^a-3的小鼠，表现出胸腺T细胞的异常分化，这是CD4^+CD8的重要分化过程。属于^+阶段的胸腺T细胞在3周龄时消失。因此，该系统中的细胞分化不会进行主流的αβ途径，而是进行γδ途径，从而允许从CD4^-CD8^-直接分化。这种分化异常的原因被认为是导入的TL基因在与原始细胞不同的细胞群中大量表达，这表明TL抗原即使在正常的胸腺分化中也具有一定的功能。此外，各种测试，包括产生针对绵羊红细胞的抗体的能力，表明该小鼠品系的T细胞的免疫功能降低。 2. γδT淋巴瘤：通过对细胞表面抗原以及T细胞受体基因的结构和表达的研究发现，由于异常分化而增加的γδT细胞，特别是使用Vγ2的细胞，是癌变的目标。此外，已经清楚的是，多步基因突变与 γδT 细胞的癌变有关。换句话说，在症状出现前2个月时，胸腺细胞中已经出现了cmyc表达的增加，并且在70%以上的淋巴瘤中也观察到了pim-1表达的增加。此外，在约 20% 的肿瘤中还观察到逆转录病毒插入新的染色体位点，表明插入位点未知基因的激活也可能与癌发生有关。