免疫系細胞の正常分化ならびに癌化におけるNotch情報伝達系の役割

Notch信号系统在免疫系统细胞正常分化和癌变中的作用

基本信息

批准号：
09255264
负责人：
小幡裕一
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

Notchは細胞表面膜タンパク質であり、隣接する細胞のNotchリガンドと結合して細胞間情報伝達を行い、細胞分化を決定すると推定されている。本研究グループは、MHC遺伝子の一種であるマウスTL遺伝子を導入したマウスに発生するTリンパ腫の解析を行い、Notch遺伝子に再構成が起き異常転写産物が産出され、これがT細胞が癌化する要因の1つであることを示唆する結果を得ている。また免疫系の組織に強い発現を示すことも観察している。本研究の目的は、Notch情報伝達系の免疫系細胞の正常分化ならびに癌化における役割を解明することにあり、研究の遂行により以下の結果を得た。(1)Notch遺伝子再構成と発現増大の分子機序:TL遺伝子導入マウスのTリンパ腫の1例では、レトロポゾンがNotch-1遺伝子の膜貫通領域の5'側とPEST配列の5'側の2ヶ所に挿入されていることが明らかになった。"活性化型"でかつ安定なNotchタンパクが大量に産生され、細胞分化を抑制することで癌化に関与することが示唆された。(2)Notchリガンド二よる細胞分化抑制:リガンドの1種であるDeltaの全長cDNAを導入したL細胞の上で、分化誘導が可能なC2C12細胞を培養し、Deltaの発現が与える影響を観察した。アンチセンスDeltaを導入したL細胞上では、C2C12は誘導後、筋肉細胞に速やかに分化することが確認された。一方、センスDeltaを導入したL細胞上で培養したC2C12は、形態学的にも変化を起こさず、またmyogeninも発現せず、Deltaが分化を抑制することが証明された。(3)Notch/Notchリガンド情報伝達系の免疫系での機能:NotchとDeltaは免疫系を含め広範なマウスの組織に発現するが、リガンドの他の1種であるJaggedは神経系と腎臓に限局されて発現することが明らかになった。

Notch 是一种细胞表面膜蛋白，推测它与邻近细胞中的 Notch 配体结合，传递细胞间信息并决定细胞分化。该研究小组对导入小鼠TL基因（MHC基因的一种）的小鼠体内发生的T淋巴瘤进行了分析，发现Notch基因发生重排并产生异常转录物，这是导致T淋巴瘤的一个因素。我们获得的结果表明它是其中之一。我们还观察到它在免疫系统组织中强烈表达。本研究的目的是阐明Notch信号系统在免疫系统细胞正常分化和癌变中的作用，通过研究得到以下结果。（1）Notch基因重排和表达增加的分子机制：在TL转基因小鼠的T淋巴瘤中，在Notch-1基因跨膜区的5'侧和5'侧发现了一个逆转录子很明显，它已被插入到多个位置。有人提出，“激活的”且稳定的Notch蛋白大量产生，并通过抑制细胞分化参与癌变。 (2)Notch配体2对细胞分化的抑制：在导入配体Delta全长cDNA的L细胞上培养可诱导分化的C2C12细胞，观察Delta表达的影响.在引入反义Delta的L细胞上，C2C12被证实在诱导后快速分化为肌肉细胞。另一方面，在引入有义Delta的L细胞上培养的C2C12细胞没有表现出形态变化并且不表达肌细胞生成素，证明Delta抑制分化。 (3)Notch/Notch配体信息转导系统在免疫系统中的功能：Notch和Delta在包括免疫系统在内的多种小鼠组织中表达，而另一种配体Jagged在神经系统中表达已经清楚该表达是局部的。