非典型的MHCクラスI抗原の機能

非典型 MHC I 类抗原的功能

基本信息

批准号：
05272229
负责人：
小幡裕一
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト及びマウスには、典型的MHCクラスI抗原(HLA-A,H-2K等)に加えて、非典型的MHCクラスI抗原が多数存在する。本研究の目的は、マウスTL抗原に結合する抗原ペプチドならびに認識するTCRの解析を中心に、非典型的MHCクラスI抗原の機能を分子、細胞並びに個体レベルで解明することである。今年度は、以下の成果が得られた。1.MHCクラスI分子としてのTL抗原:H-2K^b遺伝子のプロモターとTL(T3^b)遺伝子を結合したキメラ遺伝子を導入したマウス(宿主:C3H)は、TL抗原を皮膚を含めた種々の組織に発現する。このマウスの皮膚をC3Hへ移植すると、短期間で拒絶され、TL抗原に対するCTLが誘導される。CTLは、H-2分子による抗原提示を必要せず、TCRがTL抗原を直接認識すること、またTL抗原が典型的MHCクラスI分子と同様に抗原提示できることが示唆された。2.胸腺に発現するTL抗原の役割:上記と同様に遺伝子導入マウスの皮膚を、胸腺にTL(Tla^a-3)を発現するマウスに移植した。皮膚に発現するTLと胸腺に発現するTLの間では、31個のアミノ酸の差異があり、移植片は拒絶された。誘導されたCTLもH-2非拘束性であり、TCRがTLを直接認識するが、樹立したCTLクローンの25%は、TCRgammadeltaであった。一方、胸腺にTL抗原を発現しないC3Hマウスから樹立した上記のCTLクローンは、100%がTCRalphabetaであった。したがって、胸腺でのTL抗原の発現が、gammadeltaT細胞の選択に関与していることが示唆された。3.非典型的MHCクラスI抗原の遺伝的多型:7種のTL遺伝子の多型の解析により、抗原ペプチドと結合してTCRに提示する領域(PBR)の配列は1ケ所を除いて同一であり、多型はPBR以外の所に存在することが明らかになった。この結果は、特定のペプチドを特定のTCRへ提示することが、TL抗原の機能であることを示唆するものであった。さらに、塩基配列とアミノ酸の置換パターンの理論進化学的解析結果からも、この仮説は支持された。

除了典型的MHC I类抗原（例如HLA-A，H-2K）外，人类和小鼠中还有许多非典型MHC I类抗原。这项研究的目的是阐明非典型MHC I类抗原在分子，细胞和个体水平上的功能，重点是分析与小鼠TL抗原结合的抗原肽和公认的TCR。今年，我们获得了以下结果：1。TL抗原作为MHC I类分子：小鼠（宿主：C3H），该基因与H-2K^B基因启动子和TL（T3^B）基因（宿主：C3H）结合的嵌合基因表达了TL抗原在各种组织中表达的TL抗原。该小鼠的皮肤将其移植到C3H中，在短时间内被拒绝，并针对TL抗原引起CTL。 CTL不需要H-2分子抗原表现，表明TCR直接识别TL抗原，并且TL抗原可以呈现与典型MHC I类分子相似的抗原。 2。在胸腺中表达的TL抗原的作用：以与上述相同的方式，将转基因小鼠的皮肤植入了胸腺中表达TL（TLA^A-3）的小鼠中。在皮肤中表达的TL和在胸腺中表达的TL之间存在31个氨基酸的差异，拒绝了移植物。诱导的CTL也受到H-2-non限制性，TCR直接识别TL，但已建立的CTL克隆中有25％是Tcrgammadelta。另一方面，从胸腺中未表达TL抗原的C3H小鼠建立的上述CTL克隆为100％tcralphabeta。因此，有人提出，胸腺中TL抗原的表达参与伽马去甲状腺细胞的选择。 3。非典型MHC I类抗原的遗传多态性：七个TL基因中多态性的分析表明，该区域（PBR）与抗原肽结合的区域（PBR）及其与TCR结合的序列是相同的，除非一个位置，否则多态性存在于PBR之外。该结果表明，将特定的肽呈现给特定的TCR是TL抗原的函数。此外，该假设得到了基础序列和氨基酸取代模式的理论进化分析的支持。