TL抗原遺伝子とT細胞分化異常、白血病発生

TL抗原基因、异常T细胞分化和白血病发展

基本信息

  • 批准号:
    06282269
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.4万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1995 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

マウスTL抗原は、主要組織適合抗原クラス1分子ではあるが、正常での発現は胸腺細胞および腸上皮細胞に限られ、また特定のマウス系では白血病の癌関連抗原として発現される。TL抗原の機能を明らかにする目的で、TL遺伝子導入マウスの作出と解析を行ってきた。遺伝子導入マウスの1系統は、大量のTL抗原を胸腺に発現し、T細胞の分化異常を起こし、さらに高頻度でγδT細胞型白血病を発症する。本研究では遺伝子導入マウスの解析を中心に、TL分子の機能、白血病の発祥機序ならびに正常T細胞の分化機構を解明することを試み、以下の結果を得た。(1)本系のみならず、他のTL遺伝子導入マウス系統でもT細胞の分化がγδ経路へ偏向していることを明らかとし、導入TL遺伝子の発現が白血病発生の最初のステップであるT細胞分化異常の原因であることを示す確証を得た。(2)白血病の発症には、c-myc、bcl-2およびpim-1の発現増大と内在性レトロウイルスの新たな染色体への挿入の複数の遺伝子の変異が関与することが示された。これらの異常に加えて、細胞の分化を決定すると報告されているNotch-1遺伝子の発現異常も白血病の発症に関与することを示唆する結果を得た。すなわち、Notch-1の正常サイズの転写産物の発現が増大するとともに、Notch-1遺伝子内へのマウスIAPレトロポゾンの挿入によりNotch-1の異常転写産物が産生されることを観察した。(3)ヒトTL様遺伝子の同定を目的として、マウスTL遺伝子に特異的な配列に基づき作成したDNAプライマーを用い、ヒト大腸上皮細胞のRNAを材料にRT-PCRを行った。小腸と大腸の上皮細胞および胸腺に特異的に発現する新規の遺伝子に由来するPCR産物が検出された。全長cDNAを単離するため、PCR産物をプローブとして大腸上皮細胞cDNAライブラリーの検索を行っている。
尽管小鼠 TL 抗原是主要的组织相容性 1 类分子,但正常表达仅限于胸腺细胞和肠上皮细胞,并且在某些小鼠品系中,它在白血病中表达为癌症相关抗原。为了阐明TL抗原的功能,我们生成并分析了TL转基因小鼠。一种转基因小鼠在胸腺中表达大量TL抗原,导致T细胞分化异常,并经常发展为γδT细胞白血病。在本研究中,我们主要通过分析转基因小鼠,试图阐明TL分子的功能、白血病的起源以及正常T细胞的分化机制,并获得了以下结果。 (1)我们发现,不仅在该品系中,而且在其他转染TL基因的小鼠品系中,T细胞分化都偏向γδ途径,并且导入的TL基因的表达是白血病发展的第一步,我们得到了证实。这就是异常分化的原因。 (2)白血病的发病与多种基因突变有关,包括c-myc、bcl-2和pim-1表达增加,以及内源性逆转录病毒插入新染色体。除了这些异常之外,我们获得的结果表明,Notch-1 基因(据报道决定细胞分化)的异常表达也与白血病的发展有关。也就是说,我们观察到正常大小的Notch-1转录本的表达增加,并且将小鼠IAP逆座子插入Notch-1基因产生了异常的Notch-1转录本。 (3)为了鉴定人类TL样基因,我们使用基于小鼠TL基因特异性序列创建的DNA引物,使用来自人类结肠上皮细胞的RNA进行RT-PCR。检测到源自小肠、大肠和胸腺上皮细胞中特异性表达的新基因的 PCR 产物。为了分离全长cDNA,我们使用PCR产物作为探针来搜索结肠上皮细胞cDNA文库。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
0bata,Y.: "The structure,function and evolution of mouse TL genes,nonclassical class genes of the major histocompatibility complex." Proc.Natl.Acad.Sci.,USA.,. 91. 6589-6593 (1994)
0bata,Y.:“小鼠TL基因、主要组织相容性复合体的非经典类基因的结构、功能和进化。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
小幡裕一: "生体防御における非古典的MHCクラスI分子の機能" 蛋白質核酸酵素増刊号「エボリューション」. 39. 2626-2637 (1994)
Yuichi Obata:“非经典MHC I类分子在生物防御中的功能”蛋白质核酸酶特刊“进化”39。2626-2637(1994)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
小幡 裕一: "TL遺伝子導入による細胞分化異常とリンパ腫発生" 蛋白質核酸酵素臨時増刊号「トランスジェニック動物」. 40. 2054-2061 (1995)
Yuichi Obata:“由于TL基因导入导致的异常细胞分化和淋巴瘤发展”蛋白质核酸酶特刊“转基因动物”40。2054-2061(1995)。
  • DOI:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yoshikawa, K.: "Molecular cloning of the gene coding for the murine T-cell antigen CD7." Immunogenetics. 41. 159-161 (1995)
Yoshikawa, K.:“鼠 T 细胞抗原 CD7 编码基因的分子克隆。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Okamoto, S.: "Monoclonal antibody against the fusion junction of a deletion-mutant epidermal growth factor receptor." Brit. J. Cancer. in press.
Okamoto, S.:“针对缺失突变型表皮生长因子受体融合连接的单克隆抗体。”
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    05152157
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    1993
  • 资助金额:
    $ 6.4万
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    05272229
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    1993
  • 资助金额:
    $ 6.4万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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  • 批准号:
    04152150
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    1992
  • 资助金额:
    $ 6.4万
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    Grant-in-Aid for Cancer Research
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    03152153
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    1991
  • 资助金额:
    $ 6.4万
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    02152142
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    1991
  • 资助金额:
    $ 6.4万
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    63015111
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    $ 6.4万
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    $ 6.4万
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  • 资助金额:
    $ 6.4万
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