TL抗原遺伝子導入マウスの免疫異常及び白血病発生の検索

寻找 TL 抗原基因转移小鼠的免疫异常和白血病发展

基本信息

批准号：
01015136
负责人：
高橋利忠
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1989
资助国家：
日本
起止时间：
1989 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マウスTL抗原は主要組織適合抗原(MHC)クラス1抗原に属するが、正常では胸腺T細胞の分化抗原として、また腫瘍ではT細胞白血病の腫瘍特異抗原として発現し、他のMHCクラス1抗原と発現様子が異なる。本抗原の発現調節機構を解析し、さらに機能を明らかにするためにTL遺伝子あるいはTLとHー2の間で作成したキメラ遺伝子を導入したマウスを作出し解析を行っている。正常ではTLを発現していないC3H/HeマウスにA系マウス由来のTL遺伝子(Tla^aー3)を導入した2系統を得ているが、1系統はほぼ正常量の抗原発現をまたもう1系統は非常に大量の抗原発現を示しT細胞の分化異常を示した。この系のマウスの胸腺には生後1週齢でコントロールの10%程度の細胞数しか存在せずさらに生育とともに7週齢では数%までに減少する。7週齢のマウスに存在する胸腺細胞はCD4^-,CD8^-の未分化なT細胞が胸腺の大部分を占め、通常存在するCD4^+,CD8^+の細胞はほとんど観察されない。従ってこの胸腺ではCD4^-,CD8^-がCD4^+,CD8^+に分化出来ずCD4^-,CD8^-の段階で停止したかもしくはCD4^+,CD8^+の細胞が急速に死減除去されていることが推定された。興味あることにはこの系の生後8〜15ケ月齢マウスにはT細胞白血病の発症が65%以上の頻度で観察された。病理学的には胸腺の肥大よりはむしろ末梢リンパ節に主として病変が認められた。白血病細胞は全例CD4^-,CD8^-,CD3^+で胸腺細胞と同じ表現を示し、T細胞受容の解析ではgamma鎖の鎖のmRNAが発現しており、またもモノクローナル抗体によってもgamma alphaの発現が観察された。DNA解析も試みているがcーmyc、cーpim等の再構成は認められなかったがエコトロピックウィルスのervプローブでは少数例ではあるが再構成が認められた。即ち分化異常を起したT細胞が二次的、三次的要因により白血病化したものと考えられた。

小鼠TL抗原属于主要组织相容性抗原（MHC）1类抗原，但通常表达为胸腺T细胞的分化抗原，在肿瘤中作为T细胞白血病的肿瘤特异性抗原表达，并与其他MHC一起表达1 类抗原则不同。为了分析该抗原的表达调控机制并进一步阐明其功能，我们正在创建并分析带有TL基因或TL与H-2之间的嵌合基因的小鼠。两种通常不表达TL的C3H/He小鼠品系被导入了源自A小鼠的TL基因(Tla^a-3)，但其中一种品系也几乎表达了正常量的抗原，其中一个品系显示出极其高的抗原量。大量抗原表达并表现出异常的T细胞分化。这类小鼠一周龄时胸腺中的细胞数量仅为对照组的10%左右，而随着小鼠的生长，细胞数量在七周龄时减少至百分之几。 7周龄小鼠胸腺细胞中，CD4^-、CD8^-未分化T细胞占据胸腺的大部分，正常存在的CD4^+和CD8^+细胞很少观察到。因此，在这种胸腺中，CD4^-和CD8^-不能分化为CD4^+和CD8^+，要么停止在CD4^-和CD8^-阶段，要么CD4^+和CD8^+细胞迅速死亡。据估计，水量已减少并被去除。有趣的是，在该品系的 8 至 15 个月大的小鼠中观察到 T 细胞白血病的发生频率超过 65%。病理上，病变主要见于周围淋巴结，而非胸腺肿大。所有白血病细胞均表现出与胸腺细胞相同的CD4^-、CD8^-、CD3^+表达，T细胞受体分析显示有γ链mRNA的表达，单克隆抗体也显示观察到γ链的表达。还尝试了DNA分析，但没有观察到c-myc、c-pim等的重排，但用亲嗜性病毒erv探针观察到重排，尽管是少数情况。换句话说，人们认为分化异常的T细胞由于第二或第三因素而变成白血病。