TGF-βシグナルの異常によるがんの悪性化に関する研究

TGF-β信号异常导致的癌症研究

基本信息

批准号：
15023208
负责人：
加藤光保
金额：
$ 2.5万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023208/
关键词：
がん TGF-β Smad c-Ski c-myc 転写 Herp-2 Id-1

项目摘要

血清刺激によるc-mycの発現亢進とTGF-βによる発現低下に関わる配列として昨年度報告したTIE/E2F配列に、がん遺伝子産物c-SkiがSmadを介して結合し、TGF-βシグナルによるc-mycの発現低下を解除することを見いだした。この作用は、従来知られているc-skiの機能では説明できず、c-skiが結合して不活性になったSmadはTIE/E2F配列により安定に結合し、活性のあるSmad複合体に競合的に作用するという新たな作用機序が示唆された。また、血管内皮細胞においては、特異的なTGF-β受容体の存在により、TGF-βによってBMPと同様のSmad(Smad1やSmad5)が活性化され、Id-1の発現を亢進することで遊走能が活性化されるが、TGF-β/BMPのシグナルとNotchのシグナルが共存すると、これらの協調作用によってHerp-2の発現が強く誘導され、Herp-2は、Id-1に結合し分解を促進することによって、内皮細胞の遊走を逆に抑制することを示した。さらに、大腸がんで報告された変異SmadであるSmad2D450Eは、この変異と相同な部位に変異を導入したSmad3D407Eとは異なった機序でSmad3を介するシグナルを抑制することを見いだした。TGF-βシグナルの異常による浸潤能の獲得に関与する標的遺伝子の候補としてId-1とc-Junの作用を3次元培養浸潤モデルによって検討したが、浸潤能を亢進する活性は確認されなかった。

癌基因产物 c-Ski 通过 Smad 与 TIE/E2F 序列结合，去年报道该序列参与血清刺激上调 c-myc 表达和 TGF-β 下调 c-myc 表达。结果发现myc表达的降低得到了逆转。这种效应无法用先前已知的 c-ski 功能来解释；由于 c-ski 的结合而变得不活跃的 Smad 被 TIE/E2F 序列稳定结合，并转移到活性 Smad 复合物上。建议，其中它具有竞争性。此外，在血管内皮细胞中，由于特异性TGF-β受体的存在，TGF-β与BMP类似，会激活Smads（Smad1和Smad5），并通过增加Id-1的表达活性来促进迁移，但是。转化生长因子-β当/BMP信号和Notch信号共存时，它们的协同作用强烈诱导Herp-2的表达，而Herp-2与Id-1结合并促进其降解，从而抑制内皮细胞迁移。压制。此外，我们发现，在结直肠癌中报道的 Smad 突变体 Smad2D450E 通过与 Smad3D407E 不同的机制抑制 Smad3 介导的信号，Smad3D407E 在与该突变同源的位点引入了突变。我们使用 3D 培养侵袭模型研究了 Id-1 和 c-Jun 作为参与获得由于异常 TGF-β 信号传导而获得侵袭能力的候选靶基因的影响，但没有确认增强侵袭能力的活性。