がんの悪性化に関与するTGF-βの標的遺伝子の研究

TGF-β参与癌症恶性的靶基因研究

基本信息

批准号：
14026056
负责人：
加藤光保
金额：
$ 1.92万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026056/
关键词：
TGF-β β-catenin TCF LEF c-myc 遺伝子改変マウス Apc Smad2 浸潤

项目摘要

WNTのシグナル分子であるβ-cateninはc-mycの転写を亢進する。私達は、この転写活性化がc-myc遺伝子の転写調節領域内の新規TCF/LEF結合配列を介して起こることを同定し、この標的配列をTBE3と名付けた。また、TCFファミリーの転写因子のうち正常大腸上皮で発現しているTCF-4がTBE3に結合している時には、TGF-βシグナルによってTCF-4からβ-cateninが解離し転写活性が抑制されるが、大腸癌で高頻度に発現が亢進しているLEF-1が作用している時には、TGF-βシグナルによってLEF-1からβ-cateninが解離せず、c-mycの転写抑制が起こらないことを示した。この領域を介する転写活性は大腸癌細胞で亢進していた。さらに、TGF-βシグナルの異常は、増殖異常のみならず浸潤能の獲得にも関与することを遺伝子改変マウスをもちいて明らかにした。Apcヘテロ変異マウスは消化管に良性腺腫を多発する。一方、Smad2のヘテロ変異マウスには腫瘍の発生を認めなかった。しかし、Apcのヘテロ変異マウスとSmad2のヘテロ変異マウスを交配すると減数分裂時の交叉反応により、ApcとSmad2のシス複合ヘテロ変異マウスが約28%の割合で生まれてきた。これを利用して、Apcの欠失により腺腫が発生する際にSmad2を介するシグナルも同時に欠損するモデルマウスを作成した。このシス複合ヘテロ変異マウスでは、腫瘍の発生数、大きさ、消化管内の分布に、Apc単独の変異マウスと差がみられなかったが、Smad2の同時欠失によりApcの変異によって生じる大腸腺腫の組織異型度が増し、浸潤能を獲得することが示された。

β-catenin 是 WNT 的信号分子，可增强 c-myc 的转录。我们发现这种转录激活是通过 c-myc 基因转录调控区内的一个新的 TCF/LEF 结合序列发生的，并将该目标序列命名为 TBE3。此外，当TCF-4（在正常结肠上皮中表达的TCF家族转录因子之一）与TBE3结合时，β-连环蛋白通过TGF-β信号从TCF-4解离，抑制转录活性。在结直肠癌中经常上调的 β-连环蛋白是活跃的，β-连环蛋白不会通过 TGF-β 信号与 LEF-1 分离，并且不会发生 c-myc 的转录抑制。在结肠癌细胞中，该区域介导的转录活性增强。此外，利用转基因小鼠，我们证明TGF-β信号传导异常不仅与异常增殖有关，而且与侵袭能力的获得有关。 Apc 杂合突变小鼠在胃肠道中出现多个良性腺瘤。另一方面，在Smad2杂合突变小鼠中没有观察到肿瘤。然而，当Apc杂合突变小鼠和Smad2杂合突变小鼠杂交时，由于减数分裂过程中的交叉反应，大约28%的小鼠出生时携带Apc和Smad2顺式复合杂合突变体。利用这一点，我们创建了一种模型小鼠，当由于 Apc 缺失而发生腺瘤时，Smad2 介导的信号也被删除。在这种顺式复合杂合突变小鼠中，与单独的Apc突变小鼠相比，胃肠道肿瘤的数量、大小和分布没有差异，但Smad2的共缺失增加了Apc突变引起的结直肠腺瘤的发生率结果表明，组织异型性程度增加，并且获得了侵袭能力。