がんの発生と進展におけるTGF-βシグナルの標的遺伝子TMEPAIの作用

TGF-β信号靶基因TMEPAI对癌症发生和进展的影响

• 批准号: 20012007
• 负责人: 加藤 光保
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012007/
• 关键词: がん; TGF-β; TMEPAI; Smad; TGF7L2; TGF-B; TCF4; 腫瘍形成

TMEPAIは、TGF-βによって発現が誘導される標的遺伝子で、腫瘍組織で発現が亢進していることが知られている。私達は、TMEPAIの腫瘍における機能を調べることを目的として、TMEPAIノックアウトマウスを作製した。また、このマウスとApc^<Min/+>マウスを交配し、Apc^<Min/+>マウスにおける腫瘍の発生にTMEPAI欠損が及ぼす影響を調べることを目的としてノックアウトマウスをB6系統にバッククロスしている。さらに、TMEPAIには構造上よく似たファミリー分子があることが明らかになったので、この分子のノックアウトマウスの作製を開始するとともに、機能解析を行い、TMEPAIと同様にTGF-βシグナルを抑制するが、発現制御はTMEPAIとは全く異なることを見いだした。TMEPAIの腫瘍における機能については、TMEPAIの過剰発現細胞やノックダウン細胞を種々のがん細胞をもとに作製して、がん細胞の増殖、コロニー形成、移植腫瘍形成能などへの影響を調べている。TMEPAIの発現については、第1イントロン内にあるTGF-β inducible TCF/LEF binding element(TTE)と名付けたTCF/LEF結合サイトのコンセンサス配列に近い配列と複数のSmad結合サイトが重要で、TGF-βシグナル依存的にTTEにTCF7L2が結合し、TMEPAIの発現が誘導されることを示した。また、肺癌細胞株の一部でTGF-β刺激非依存的にTMEPAI発現が亢進している例があることを見いだした。

TMEPAI是TGF-β诱导表达的靶基因，已知其表达在肿瘤组织中增强。我们生成了 TMEPAI 敲除小鼠来研究 TMEPAI 在肿瘤中的功能。我们还将这些小鼠与 Apc^<Min/+> 小鼠杂交，并将敲除小鼠与 B6 品系回交，以研究 TMEPAI 缺陷对 Apc^<Min/+> 小鼠肿瘤发展的影响。此外，由于发现TMEPAI有一个结构相似的分子家族，我们将开始生成该分子的基因敲除小鼠并进行功能分析，以找出是否可以像TMEPAI一样抑制TGF-β信号。然而，我们发现表达调控与TMEPAI完全不同。关于TMEPAI在肿瘤中的功能，我们基于各种癌细胞生成TMEPAI过表达细胞和敲低细胞，并研究其对癌细胞增殖、集落形成、移植瘤形成能力等的影响。关于 TMEPAI 的表达，接近 TCF/LEF 结合位点的共有序列（称为 TGF-β 诱导型 TCF/LEF 结合元件（TTE））和第一个内含子中的多个 Smad 结合位点的序列非常重要。以β信号依赖性方式结合到TTE并诱导TMEPAI的表达。我们还发现，一些肺癌细胞系中 TMEPAI 表达以不依赖 TGF-β 刺激的方式增强。

项目成果

Cancer Drug Discovery and Development : Transforming growth factor-β in cancer therapy, Vol I : Basic and Clinical Pathway

癌症药物发现和开发：癌症治疗中的转化生长因子-β，第一卷：基础和临床途径

• 发表时间: 2008
• 作者: Morita S;Hara A;Kojima I;Horii T;Kimura M;Kitamura T;Ochiya T;Nakanishi K;Matoba R;Matsubara K;Hatada I;黒田貴雄;Itoh S et.al.
• 通讯作者: Itoh S et.al.

TGF-β related genes in early carcinogenesis

TGF-β相关基因在早期癌变中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Murakami;M.;Y. Okuyama;H. Ogura;S. Asano;Y. Arima;M. Tsuruoka;M. Harada;M. Kanamoto;Y. Sawa;Y. Iwakura;K. Takatsu;D. Kamimura;T. Hirano.;Mitsuyasu Kato
• 通讯作者: Mitsuyasu Kato

TMEPAI makes a novel negative feedback loop of TGF-f3 signaling

TMEPAI 构建了 TGF-f3 信号传导的新型负反馈回路

• 发表时间: 2008
• 作者: Irifune;T;恵良厚子;審良 静男;Wang B et.al.;鈴木倫保;田原大輔;中野雄司;入舩徹男;審良 静男;S.Shoji;Mitsuyasu Kato
• 通讯作者: Mitsuyasu Kato

bHLH Protein E2-2 inhibits VEGFR2 expression and blocks endothelial cell activation

bHLH 蛋白 E2-2 抑制 VEGFR2 表达并阻断内皮细胞活化

• 发表时间: 2010
• 期刊: Blood (印刷中, in press)
• 作者: Tanaka A;et al.
• 通讯作者: et al.

TMEPAI, a Transmembrane TGF-β-Inducible Protein, Sequesters Smad Proteins from Active Participation in TGF-β Signaling

• DOI: 10.1016/j.molcel.2009.10.028
• 发表时间: 2010-01-15
• 期刊: MOLECULAR CELL
• 影响因子: 16
• 作者: Watanabe, Yukihide;Itoh, Susumu;Kato, Mitsuyasu
• 通讯作者: Kato, Mitsuyasu