抗ウイルス免疫応答における樹状細胞サブセット特異的活性化機構の解明

阐明抗病毒免疫反应中树突状细胞亚群特异性激活机制

• 批准号: 19041070
• 负责人: 改正 恒康
• 金额: $ 7.68万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19041070/
• 关键词: 樹状細胞; Toll様受容体; 免疫アジュバント; I型インターフェロン; 樹状細胞サブセット

感染応答には、樹状細胞による核酸成分認識機構、特にI型インターフェロン(IFN)産生誘導機構が必須である。形質細胞様樹状細胞(PDC)と呼ばれる樹状細胞サブセットは、Toll様受容体(TLR)の中では、核酸成分を認識するTLR7, TLR9を選択的に発現しており、これらのTLR刺激により大量のI型IFN(IFN-α、IFN-β)を産生する。我々は、このI型IFNの産生誘導に、セリンスレオニンキナーゼIKKαが必須であること、IKKαは、転写因子IRF-7と会合し、リン酸化し、活性化させることにより、機能していることを明らかにした。さらに、PDC以外の樹状細胞(cDC)においても、IKKαがTLR7/9刺激によるIFN-β産生誘導に関与している一方、炎症性サイトカイン産生誘導には関与していないことを、ELISAおよびノザンブロットにより明らかにした。しかし、TLR4やRIG-I様受容体を介したIFN-β産生誘導にはIKKαは必須ではなかった。また、いくつかの遺伝子欠損マウスの解析から、IKKαは、樹状細胞サブセットを問わず、TLR7/9刺激によるI型IFN産生に必須の唯一の機能分子ではないかと考えられた。cDCにおけるIKKαの標的分子を現在解析中である。また、PDC優位に発現する遺伝子群の中から、I型IFNプロモーターを活性化すると考えられる遺伝子を同定することができたので、その分子の解析も進めている。

树突状细胞识别核酸成分的机制，特别是诱导I型干扰素（IFN）产生的机制对于感染反应至关重要。称为浆细胞样树突状细胞 (PDC) 的树突状细胞亚群选择性地表达 Toll 样受体 (TLR) 中的识别核酸成分的 TLR7 和 TLR9，并受到这些 TLR 的刺激，产生大量的 I 型干扰素 (IFN-α)。 、干扰素-β)。我们发现丝氨酸苏氨酸激酶 IKKα 对于诱导 I 型 IFN 的产生至关重要，并且 IKKα 通过与转录因子 IRF-7 结合、磷酸化和激活来发挥作用。此外，在PDC以外的树突状细胞(cDC)中，ELISA和Northern印迹表明，虽然IKKα参与通过TLR7/9刺激诱导IFN-β产生，但它不参与诱导炎症细胞因子产生。然而，IKKα 对于通过 TLR4 和 RIG-I 样受体诱导 IFN-β 产生并不是必需的。此外，对几种基因缺陷小鼠的分析表明，无论树突细胞亚群如何，IKKα 都是 TLR7/9 刺激后产生 I 型 IFN 所必需的唯一功能分子。我们目前正在分析 cDC 中 IKKα 的靶分子。此外，我们能够从主要在PDC中表达的基因中鉴定出一个被认为可以激活I型IFN启动子的基因，并且我们目前正在对该基因进行分子分析。

项目成果

A critical link between Toll-like receptor 3 and type II interferon signaling pathways in antiviral innate immunity

• DOI: 10.1073/pnas.0810372105
• 发表时间: 2008-12-23
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Negishi, Hideo;Osawa, Tomoko;Honda, Kenya
• 通讯作者: Honda, Kenya

Immunoadjubant effects of polyadenylic-polyuridylic acids through TLR3 and TLR7

聚腺苷酸-聚尿苷酸通过 TLR3 和 TLR7 的免疫佐剂作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Int. Immunol 20
• 作者: Abe K;et al.;H. Watarai;T. Sugiyama
• 通讯作者: T. Sugiyama

TLRシグナルにおけるIKKαの役割

IKKα 在 TLR 信号传导中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: 炎症と免疫 15
• 作者: Unterberger C;Hanson S;Klingenhoff A;Oesterle D;Frankenberger M;Endo Y;Matsushita M;Fujita T;Schwaeble W;Weiss EH;Ziegler-Heitbrock L;Stover C.;星野 克明
• 通讯作者: 星野 克明

Turning NF-κB and IRFs on and off in DC

• DOI: 10.1016/j.it.2008.03.005
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: TRENDS IN IMMUNOLOGY
• 影响因子: 16.8
• 作者: Kaisho, Tsuneyasu;Tanaka, Takashi
• 通讯作者: Tanaka, Takashi

Molecular mechanism of type I interferon production from plasmacytoid dendritic cell

浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Chun-Hong Qiu;他;Tanaka M.;Tanaka M.;田中 正人;田中 正人;Y.Tsukamoto;T.Kobayashi;K.Takashima;T.Kaisho;杉山孝弘;改正恒康;改正恒康;星野克明;改正恒康;渡会浩志;Hideo Negishi;矢野貴公;改正恒康;改正恒康;改正恒康;改正恒康;改正恒康
• 通讯作者: 改正恒康