形質細胞様樹状細胞活性化機構とその機能的意義の解明

浆细胞样树突状细胞激活机制及其功能意义的阐明

• 批准号: 17047046
• 负责人: 改正 恒康
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047046/
• 关键词: 樹状細胞; Toll様受容体; 免疫アジュバント; I型インターフェロン; 樹状細胞サブセット; Toll様受受容体; IκBキナーゼ; 遺伝子欠損マウス

形質細胞様樹状細胞(PDC)と呼ばれる樹状細胞サブセットは、Toll様受容体(TLR)の中では、核酸成分を認識するTLR7,TLR9を選択的に発現しており、これらのTLR刺激によりI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN、特にIFN-αの産生誘導はPDC特有の性質である。セリンスレオニンキナーゼIKKαを欠損するマウスの解析により、IKKαは、このPDC特有の機能、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に必須であることが明らかになった。一方、TLR7/9刺激IKKα欠損PDCからの炎症性サイトカインの産生、および、ニューキャッスル病ウイルス刺激IKKα欠損線維芽細胞からのI型IFN産生誘導は正常であった。このウイルスは、TLR7/9を介さず、細胞質内受容体を介して認識されるので、IKKαは、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に選択的に関与していることが明らかになった。また、IKKαは、PDCにおいて高い発現を示す転写因子IRF-7と会合し、リン酸化し、活性化させることにより、機能していることも明らかになった。また、PDC以外の樹状細胞(cDC)は、TLR7/9刺激により、IFN-αは産生しないが、I型IFNとしてIFN-βは産生する。このIFN-β産生誘導機構は、IFN-α産生誘導機構とは異なっているが、やはりIKKαを必須とすること、さらに、その作用機作は、PDCとは異なり、IRF-7以外の機能分子を介している可能性が高いことを見出した。IKKαは、樹状細胞サブセットを問わず、TLR7/9刺激によるI型IFN産生に必須であると考えられた。

树突状细胞子群，称为浆细胞类动物树突状细胞（PDC），有选择地表达TLR7和TLR9，它们识别Toll-Like受体（TLR）内的核酸成分，并在刺激这些TLR时会产生I型I型ITYPER（IFNS）。 I型IFN的这种诱导，尤其是IFN-α，是PDC的一个特征。分析缺乏丝氨酸苏氨酸激酶IKKα的小鼠表明IKKα对于这种PDC特异性功能至关重要，并且通过TLR7/9刺激诱导IIFN型IIFN产生。另一方面，从TLR7/9刺激的IKKα缺陷型PDC中产生炎症细胞因子，以及纽卡斯尔病毒病毒刺激的IKKα缺陷型成纤维细胞的I型IFN产生的诱导是正常的。该病毒是通过胞质内受体而不是TLR7/9识别的，因此揭示了IKKα通过TLR7/9刺激选择性地参与了I型IFN产生的诱导。还揭示了IKKα通过关联，磷酸化和激活转录因子IRF-7的功能，这在PDC中高度表达。此外，PDC（CDC）以外的树突状细胞在刺激TLR7/9时不会产生IFN-α，而是产生IFN-β作为I型IFN。尽管这种IFN-β产生的这种机制与IFN-α产生诱导的机制不同，但它仍然对IKKα至关重要，并且发现其作用机理可能是由IRF-7以外的功能分子介导的，与PDC不同。 IKKα被认为是TLR7/9刺激的I型IFN产生的必不可少的，无论树突状细胞子群如何。

项目成果

IκB kinase α is critical for Toll-like receptor-7- and 9-induced interferon-α production.

IκB 激酶 α 对于 Toll 样受体 7 和 9 诱导的干扰素 α 产生至关重要。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature (印刷中)
• 作者: Shimizu;K.;et al.;K.Hoshino
• 通讯作者: K.Hoshino

インターフェロン-α制御剤

干扰素-α调节剂

• 发表时间: 2005

Essential Role of IkappaB Kinase (IKK) alpha in Thymic Organogenesis Required for the Establishment of Self-Tolerance.

IkappaB 激酶 (IKK) α 在建立自我耐受所需的胸腺器官发生中的重要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The Journal of Immunology (印刷中)
• 作者: Honma;K.;Udono;H.;Kohno;T.;Yamamoto;K.;Ogawa;A.;Takemori;T.;Kumatori;A.;Suzuki;S.;Matsuyama;T.;Yui;K.;D.Kinoshita
• 通讯作者: D.Kinoshita

Essential role of IκB kinase α in thymic organogenesis required for the establishment of self-tolerance

• DOI: 10.4049/jimmunol.176.7.3995
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kinoshita, Dan;Hirota, Fumiko;Matsumoto, Mitsuru
• 通讯作者: Matsumoto, Mitsuru

TRIF-GEFH1-RhoB pathway is involved in MHCII expression on dendritic cells that is critical for CD4 T-cell activation

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7601286
• 发表时间: 2006-09-06
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Kamon, Hokuto;Kawabe, Takaya;Hirano, Toshio
• 通讯作者: Hirano, Toshio