形質細胞様樹状細胞活性化機構とその機能的意義の解明

浆细胞样树突状细胞激活机制及其功能意义的阐明

• 批准号: 17047046
• 负责人: 改正 恒康
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047046/
• 关键词: 樹状細胞; Toll様受容体; 免疫アジュバント; I型インターフェロン; 樹状細胞サブセット; Toll様受受容体; IκBキナーゼ; 遺伝子欠損マウス

形質細胞様樹状細胞(PDC)と呼ばれる樹状細胞サブセットは、Toll様受容体(TLR)の中では、核酸成分を認識するTLR7,TLR9を選択的に発現しており、これらのTLR刺激によりI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN、特にIFN-αの産生誘導はPDC特有の性質である。セリンスレオニンキナーゼIKKαを欠損するマウスの解析により、IKKαは、このPDC特有の機能、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に必須であることが明らかになった。一方、TLR7/9刺激IKKα欠損PDCからの炎症性サイトカインの産生、および、ニューキャッスル病ウイルス刺激IKKα欠損線維芽細胞からのI型IFN産生誘導は正常であった。このウイルスは、TLR7/9を介さず、細胞質内受容体を介して認識されるので、IKKαは、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に選択的に関与していることが明らかになった。また、IKKαは、PDCにおいて高い発現を示す転写因子IRF-7と会合し、リン酸化し、活性化させることにより、機能していることも明らかになった。また、PDC以外の樹状細胞(cDC)は、TLR7/9刺激により、IFN-αは産生しないが、I型IFNとしてIFN-βは産生する。このIFN-β産生誘導機構は、IFN-α産生誘導機構とは異なっているが、やはりIKKαを必須とすること、さらに、その作用機作は、PDCとは異なり、IRF-7以外の機能分子を介している可能性が高いことを見出した。IKKαは、樹状細胞サブセットを問わず、TLR7/9刺激によるI型IFN産生に必須であると考えられた。

称为浆细胞样树突状细胞 (PDC) 的树突状细胞亚群选择性地表达 TLR7 和 TLR9，它们识别 Toll 样受体 (TLR) 中的核酸成分，并受到这些 TLR 的刺激，产生 I 型干扰素 (IFN)。这种诱导 I 型 IFN（特别是 IFN-α）产生的现象是 PDC 独有的特征。对缺乏丝氨酸-苏氨酸激酶 IKKα 的小鼠的分析表明，IKKα 对于通过 TLR7/9 刺激诱导 I 型 IFN 产生至关重要，这是该 PDC 独有的功能。另一方面，TLR7/9刺激的IKKα缺陷的PDC产生炎性细胞因子以及新城疫病毒刺激的IKKα缺陷的成纤维细胞诱导I型IFN产生是正常的。由于该病毒不是通过 TLR7/9 而是通过细胞质受体识别的，因此已表明 IKKα 选择性地参与 TLR7/9 刺激诱导 I 型 IFN 的产生。研究还表明，IKKα 通过与 PDC 中高表达的转录因子 IRF-7 结合、磷酸化和激活而发挥作用。此外，除PDC之外的树突状细胞(cDC)在TLR7/9刺激后不产生IFN-α，但确实产生作为I型IFN的IFN-β。尽管这种IFN-β产生诱导机制与IFN-α产生诱导机制不同，但它仍然需要IKKα，并且与PDC不同，其作用机制基于IRF-7以外的功能分子，我们发现这很可能是这样的。是通过无论树突细胞亚群如何，IKKα 被认为对于 TLR7/9 刺激的 I 型 IFN 产生至关重要。

项目成果

IκB kinase α is critical for Toll-like receptor-7- and 9-induced interferon-α production.

IκB 激酶 α 对于 Toll 样受体 7 和 9 诱导的干扰素 α 产生至关重要。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature (印刷中)
• 作者: Shimizu;K.;et al.;K.Hoshino
• 通讯作者: K.Hoshino

インターフェロン-α制御剤

干扰素-α调节剂

• 发表时间: 2005

Essential Role of IkappaB Kinase (IKK) alpha in Thymic Organogenesis Required for the Establishment of Self-Tolerance.

IkappaB 激酶 (IKK) α 在建立自我耐受所需的胸腺器官发生中的重要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The Journal of Immunology (印刷中)
• 作者: Honma;K.;Udono;H.;Kohno;T.;Yamamoto;K.;Ogawa;A.;Takemori;T.;Kumatori;A.;Suzuki;S.;Matsuyama;T.;Yui;K.;D.Kinoshita
• 通讯作者: D.Kinoshita

Essential role of IκB kinase α in thymic organogenesis required for the establishment of self-tolerance

• DOI: 10.4049/jimmunol.176.7.3995
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kinoshita, Dan;Hirota, Fumiko;Matsumoto, Mitsuru
• 通讯作者: Matsumoto, Mitsuru

TRIF-GEFH1-RhoB pathway is involved in MHCII expression on dendritic cells that is critical for CD4 T-cell activation

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7601286
• 发表时间: 2006-09-06
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Kamon, Hokuto;Kawabe, Takaya;Hirano, Toshio
• 通讯作者: Hirano, Toshio