核酸成分による樹状細胞活性化機構

核酸成分激活树突状细胞的机制

• 批准号: 17016082
• 负责人: 改正 恒康
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016082/
• 关键词: 樹状細胞; CpG DNA; Toll様受容体; IκBキナーゼ; I型インターフェロン; 遺伝子欠損マウス

Toll様受容体は、樹状細胞に発現している一群の膜タンパクであり、種々の免疫アジュバントの受容体として機能している。TLRリガンドは、脂質、タンパク、核酸系の成分に分けられるが、特に核酸系成分に関しては、化学合成可能であること、強いTh1応答を誘導すること、I型IFN産生誘導を示すことなどから、腫瘍ワクチンとして有望視されている。CpG DNAはTLR9リガンドとして機能するDNAであるが、形質細胞様樹状細胞(PDC)に作用し、I型IFN産生を誘導する。この機能がシグナル伝達分子IκBキナーゼα(IKKα)欠損マウスにおいて著明に障害されていることが明らかとなった。障害は、脾臓由来、およびin vitro骨髄由来いずれのPDCにおいても認められた。一方、TLR9刺激による炎症性サイトカインの障害は軽度であった。TLR9シグナルとほぼ同様の機能を持つTLR7シグナルには、同様の障害が認められた。しかし、その他のTLRシグナル機能の異常は認められなかった。ルシフェラーゼの実験結果から、IKKαは、転写因子IRF7によるI型IFNプローモーター活性化を増強することが明らかとなった。さらに、IKKαは直接IRF7に結合し、IRF7をリン酸化することにより、TLR7/9シグナルによるI型IFN産生誘導に関与していることが明らかとなった。IKKαは、新規の免疫制御薬開発の標的分子になることが期待される。

Toll样受体是一组在树突状细胞上表达的膜蛋白，充当各种免疫佐剂的受体。 TLR配体可分为脂质、蛋白质和核酸成分，但特别是核酸成分可以化学合成，诱导强烈的Th1反应，并诱导I型IFN产生，被视为有前途的肿瘤疫苗。 CpG DNA 充当 TLR9 配体，作用于浆细胞样树突状细胞 (PDC) 并诱导 I 型 IFN 产生。研究表明，在信号转导分子 IκB 激酶 α (IKKα) 缺陷的小鼠中，该功能明显受损。在脾源性和体外骨髓源性 PDC 中均观察到损伤。另一方面，TLR9 刺激引起的炎症细胞因子损伤较轻微。在 TLR7 信号中也观察到了类似的损伤，该信号与 TLR9 信号具有相似的功能。然而，没有观察到 TLR 信号功能的其他异常。荧光素酶实验结果表明，IKKα 通过转录因子 IRF7 增强 I 型 IFN 启动子激活。此外，还发现IKKα通过直接结合IRF7并磷酸化IRF7，参与TLR7/9信号诱导I型IFN产生。 IKKα有望成为开发新型免疫调节药物的靶分子。

项目成果

IκB kinase α is critical for Toll-like receptor-7- and 9-induced interferon-α production.

IκB 激酶 α 对于 Toll 样受体 7 和 9 诱导的干扰素 α 产生至关重要。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature (印刷中)
• 作者: Shimizu;K.;et al.;K.Hoshino
• 通讯作者: K.Hoshino

インターフェロン-α制御剤

干扰素-α调节剂

• 发表时间: 2005

Essential Role of IkappaB Kinase (IKK) alpha in Thymic Organogenesis Required for the Establishment of Self-Tolerance.

IkappaB 激酶 (IKK) α 在建立自我耐受所需的胸腺器官发生中的重要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The Journal of Immunology (印刷中)
• 作者: Honma;K.;Udono;H.;Kohno;T.;Yamamoto;K.;Ogawa;A.;Takemori;T.;Kumatori;A.;Suzuki;S.;Matsuyama;T.;Yui;K.;D.Kinoshita
• 通讯作者: D.Kinoshita