IL-27およびWSX-1(IL-27受容体)による感染防御機構の解明と治療応用

IL-27和WSX-1（IL-27受体）感染防御机制的阐明及其治疗应用

基本信息

批准号：
16017279
负责人：
吉田裕樹
金额：
$ 7.81万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカイン・サイトカイン受容体ネットワークは、感染をはじめとした様々な異物に対する免疫反応の形成に重要である。申請者らは、WSX-1(IL-27受容体)欠損マウスを作成し、このマウスがIFN-γ産生の低下を伴ってリーシュマニアに易感染性を示すこと、およびWSX-1のシグナル伝達経路を明らかにし、IL-27/WSX-1がIL-12よりも早期にTh1/2分化を決定づける重要なものであることを示してきた。本研究では、IL-27の持つ炎症抑制作用をさらに解析し、IL-27欠損により、モデルマウスにおける喘息の増悪、結核菌感染における全身の炎症の増悪を報告した。一方で、IL-27欠損によるTh1分化抑制作用に関しては、炎症性腸炎のモデルマウスにおける症状の改善などの結果を見出し報告した。ヒトのSLEのモデルであるMRL/lprマウスにおいてWSX-1を欠損させたところ、通常観察されるびまん性増殖性糸球体腎炎ではなく、膜性腎炎の発症が観察された。膜性腎炎を自然発症するマウスの報告はこれまでに無く、本研究により、世界初の膜性腎炎のモデルマウスが確立され、今後腎炎の発症機序の研究や治療薬の開発に資するものと考えられる。IL-27のもつ二面的な役割の分子機構を明らかにする目的で、受容体のシグナル伝達経路を解析し、Th1の分化ではSTAT1の活性化が、サイトカイン産生の抑制にはSTAT3の活性化が重要な役割を果たしていることを見出し、その詳細な解析を行っている。

细胞因子/细胞因子受体网络对于形成针对包括感染在内的各种外来物质的免疫反应非常重要。申请人生成了 WSX-1（IL-27 受体）缺陷型小鼠，并证明这些小鼠易受利什曼原虫感染并导致 IFN-γ 产生减少，并且我们已经阐明了 WSX-1 信号转导途径并表明 IL-27 /WSX-1 在决定 Th1/2 分化方面比 IL-12 更重要。在本研究中，我们进一步分析了IL-27的抗炎作用，并报道IL-27缺乏会加剧模型小鼠的哮喘，并使结核分枝杆菌感染的全身炎症恶化。另一方面，关于IL-27缺陷引起的Th1分化抑制作用，我们发现并报道了炎症性肠炎小鼠模型的症状改善等结果。当在人类 SLE 模型 MRL/lpr 小鼠中删除 WSX-1 时，观察到膜性肾炎的发展，而不是通常观察到的弥漫性增殖性肾小球肾炎。目前还没有小鼠自发发生膜性肾炎的报道，而这项研究建立了世界上第一个膜性肾炎的小鼠模型，这将为未来研究肾炎发病机制和治疗药物的开发提供可能。为了阐明IL-27双重作用的分子机制，我们分析了受体信号转导通路，发现STAT1激活负责Th1分化，STAT3激活负责抑制细胞因子产生。的重要作用，正在对其进行详细分析。