小胞体ストレス誘導性細胞死におけるミトコンドリア依存性アポトーシス経路の役割

线粒体依赖性凋亡途径在内质网应激诱导的细胞死亡中的作用

基本信息

批准号：
16022250
负责人：
吉田裕樹
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022250/
关键词：
アポトーシスミトコンドリア Apaf1 小胞体カスパーゼ

项目摘要

本研究は、Apaf1に依存するミトコンドリアを介したアポトーシス誘導機構がERストレスによる細胞死にどのように関与するかを明らかにし、その異常による発がんやERストレス誘導性抗がん剤の作用機序を解明することを目的とする。近年Apaf1の発現低下により薬剤耐性を示す腫瘍が報告されており、また、Apaf1ががん抑制遺伝子p53の制御を受けることも明らかにされている。本研究では、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路が、新規細胞死誘導経路であるERストレスによる細胞死にどのように関与するかを解析することにより、新規の発癌経路、および新規の細胞死の経路の解明、およびその制御を目指す。Apaf1欠損胎仔線維芽細胞をツニカマイシンなど小胞体ストレス誘導性薬剤で処理すると、野生型が細胞に比べ細胞死抵抗性を示した。小胞体ストレスにより活性化するとされるカスパーゼ12は、Apaf1欠損細胞では活性化しないことからカスパーゼ12はミトコンドリア(Apaf1)依存性アポトーシス経路の下流に位置することが分かった。RNA干渉法によりカスパーゼ12の発現を抑制したり、活性消失型(ドミナントネガティブ)カスパーゼ12を発現させた場合においても、小胞体ストレスによる細胞死は大きな影響を受けなかった。以上のデータから、カスパーゼ12は小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必須に役割は果たしておらず、小胞体ストレスによりApaf1を介したミトコンドリア依存性アポトーシス誘導経路が活性化し、カスパーゼ12はこの経路の機能増幅に関与している可能性が推察された。

本研究阐明了依赖Apaf1的线粒体介导的细胞凋亡诱导机制如何参与ER应激引起的细胞死亡，并阐明其异常引起的癌变以及ER应激诱导抗癌药物的作用机制。近年来有报道称肿瘤因Apaf1表达下降而表现出耐药性，同时也揭示Apaf1受抑癌基因p53的调控。在本研究中，我们将通过分析线粒体依赖性凋亡途径如何参与内质网应激引起的细胞死亡，阐明新的致癌途径和新的细胞死亡途径，这是一种新的细胞死亡诱导途径，旨在控制。它。当用衣霉素等内质网应激诱导药物处理Apaf1缺陷的胎儿成纤维细胞时，与野生型细胞相比，它们表现出对细胞死亡的抵抗力。 Caspase 12 被认为是由内质网应激激活的，但在 Apaf1 缺陷细胞中并未激活，表明 Caspase 12 位于线粒体 (Apaf1) 依赖性细胞凋亡途径的下游。当通过 RNA 干扰抑制 caspase 12 表达或表达显性失活 caspase 12 时，内质网应激引起的细胞死亡不会受到显着影响。由以上数据可知，caspase-12在内质网应激诱导的细胞凋亡中并不发挥重要作用，内质网应激激活Apaf1介导的线粒体依赖性凋亡诱导途径，caspase-12起到功能放大的作用据推测，他们可能参与其中。