小胞体ストレス性細胞死におけるミトコンドリアの関与とその異常による細胞死耐性機構

线粒体参与内质网应激诱导的细胞死亡及线粒体异常导致的细胞死亡抵抗机制

基本信息

批准号：
18013039
负责人：
吉田裕樹
金额：
$ 5.95万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

アポトーシスは、個体の発生過程や生体の恒常性を維持する上で重要な細胞死の一形態である。Apaf1は、ミトコンドリア依存性アポトーシス誘導経路における必須のアダプター分子であり、その欠損は、通常神経前駆細胞の過剰な蓄積を伴う致死的な頭部の変形を来すが、一部の個体は外見上全く正常に生まれ、交配能力を有する成体にまで成長するものもみられる。実際、Apaf1を欠損するマウス胎児において、内耳形成における細胞死は、Apaf1非依存性に生じることを形態学的に解析しこれを報告した。このことは、ミトコンドリア依存性アポトーシス誘導経路の欠損に対して補償的に働く細胞死誘導経路の存在を示唆している。本研究では、Apaf1を欠損する神経上皮細胞(前駆細胞を含む)に対して様々な細胞死誘導刺激を加え、その細胞死誘導や抵抗性を観察した。Apaf1を欠損する神経上皮細胞は、EGFやインスリンなどの成長因子を欠損する培地で培養したとき、野生型細胞に比べて細胞死抵抗性を示したが、72時間程度で細胞死が認められた。形態学的には、オートファジーを伴うネクローシスに類似した細胞死であると考えられ、現象的にはネクロプトーシスに相当するものと考えられた。この細胞死が、定義的にネクロプトーシスに相当するものであるかどうか、また、オートファジーによる細胞死との差違などを詳細に検討しているが、この細胞死が、ミトコンドリア依存性経路に対して補償的に働いている可能性が示唆されている。

细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，对于维持个体的发育过程和生物体的稳态非常重要。 Apaf1是线粒体依赖性细胞凋亡诱导途径中必不可少的衔接分子，其缺陷通常会导致致命的头部畸形，并伴有神经祖细胞的过度积累，尽管有些个体出生时完全正常并成长为能够交配的成体。事实上，我们通过形态学分析并报告，在 Apaf1 缺陷的小鼠胎儿中，内耳形成过程中的细胞死亡独立于 Apaf1 发生。这表明存在细胞死亡诱导途径，其作用是补偿线粒体依赖性细胞凋亡诱导途径中的缺陷。在本研究中，我们对Apaf1缺陷的神经上皮细胞（包括祖细胞）施加各种细胞死亡诱导刺激，并观察其细胞死亡诱导和抵抗。当在缺乏EGF和胰岛素等生长因子的培养基中培养时，缺乏Apaf1的神经上皮细胞与野生型细胞相比表现出细胞死亡抵抗性，但在大约72小时内观察到细胞死亡。在形态学上，细胞死亡被认为类似于伴有自噬的坏死，在现象学上，它被认为相当于坏死性凋亡。我们目前正在详细研究这种细胞死亡是否符合定义上的坏死性凋亡，以及它与自噬引起的细胞死亡有何不同。有人认为它可能作为一种补偿。