Pathological characterization of inflammatory bowel disease based on primary immunodeficiency

基于原发性免疫缺陷的炎症性肠病的病理特征

• 批准号: 20K08718
• 负责人: 田村 志宣
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08718/
• 关键词: 原発性免疫不全症; 炎症性腸疾患; DNAリガーゼIV; 遺伝子再構成障害; LIG4症候群; ヘルパーT細胞; DNAリガーゼIV（LIG4）; CD4陽性T細胞; Th1細胞; IFNγ

申請者は, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全を認めた自験例より, DNA損傷修復に関わるDNAリガーゼIV（LIG4）の新規複合ヘテロ変異（p.W447C/p.E413X）を同定した. 本研究では, この新規に見出したLig4遺伝子の低形成性変異(p.W447C)を導入したマウス（Lig4W447Cホモ変異マウス）に生じた病態の分子基盤, 細胞生物学的基盤を明らかにすることを目的とした. 前年度までに, Lig4W447Cホモ変異マウスにおいて, DNA損傷修復障害と共に, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全が生じること, さらには, ヘルパーT細胞とマクロファージの浸潤を特徴とする炎症性腸疾患が発症することを見出した. 今年度では, ホモ変異マウスに生じたユニークな病態の解析を進めており, 現時点でいくつかの結果を得ることができた.１）ホモ変異マウスの脾臓, 腸間膜リンパ節, 腸管リンパ球に存在するTリンパ球を単離しサイトカイン染色を行ったところ, IL-17とIL-4の産生細胞の増加は認めず, IFN-γの産生細胞が有意に増加していた.２）T細胞が腸炎発症に関与することが明らかになってきたため, 脾臓のT細胞を単離して, T細胞受容体に対する各種抗体を用いたレパトア解析を実施した. ホモ変異マウスの脾臓において, T細胞のレパトア偏向を確認できた.３）ホモ変異マウスでは, 腸病変でマクロファージの著明な浸潤が認められることに加えて, 脾臓では, 古典的単球が増加し, 単球由来樹状細胞が減少していた.以上の結果より, Lig4W447Cホモ変異マウスに生じる炎症性腸疾患の病態形成には, 異常なヘルパーT細胞（特にTh1細胞）だけでなく, 単球・マクロファージなどの自然免疫担当細胞が病態に関与する可能性が示唆された.

申请人从一名患有生长障碍、小头畸形和获得性免疫缺陷的个人病例中鉴定出 DNA 连接酶 IV (LIG4) 中的一种新型复合杂合突变 (p.W447C/p.E413X)，该突变参与 DNA 损伤修复。学习，我们的目的是阐明引入这种新发现的 Lig4 基因发育不全突变 (p.W447C) 的小鼠（Lig4W447C 纯合突变小鼠）中发生的病理学的分子和细胞生物学基础。生长缺陷、小头畸形、获得性免疫缺陷以及 DNA 损伤修复受损。我们发现炎症性肠病的发生，其特征是辅助性T细胞和巨噬细胞的浸润。今年，我们正在进行对纯合突变小鼠中发生的独特病理学的分析，到目前为止我们已经报道了一些结果。 1）当我们分离纯合突变小鼠的脾脏、肠系膜淋巴结和肠道淋巴细胞中存在的T淋巴细胞并进行细胞因子染色时，我们发现产生IL-17和IL-4的细胞没有观察到增加，产生IFN-γ的细胞显着增加。2)由于T细胞参与了肠炎的发生，我们分离了脾T细胞并使用了针对T细胞受体的各种抗体，我们对T细胞进行了谱分析。纯合突变小鼠脾脏中的细胞。3）在纯合突变小鼠中，除了肠道病变处有明显的巨噬细胞浸润外，经典单核细胞增加，单核细胞衍生的树突细胞减少，这些结果表明异常的辅助性 T 细胞（特别是 Th1 细胞）参与了 Lig4W447C 纯合突变小鼠中发生的炎症性肠病的发病机制。单核细胞和巨噬细胞被认为参与了病理学。

项目成果

Safety and efficacy of anti-programmed cell death-1 monoclonal antibodies before and after allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a multicenter retrospective study

• DOI: 10.1007/s12185-020-02960-4
• 发表时间: 2020-08-03
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ito, Ayumu;Kim, Sung-Won;Fukuda, Takahiro
• 通讯作者: Fukuda, Takahiro

Blockade of IRE1α signaling exhibits antimyeloma effects via downregulation of Polo-like kinase 2.

阻断 IRE1α 信号传导可通过下调 Polo 样激酶 2 发挥抗骨髓瘤作用。

• 发表时间: 2021
• 作者: Tamura S;Yamashita Y;Morita S;Sonoki T
• 通讯作者: Sonoki T

A Patient with Kabuki Syndrome Mutation Presenting with Very Severe Aplastic Anemia

• DOI: 10.1159/000518227
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: Acta Haematologica
• 影响因子: 2.4
• 作者: S. Tamura;H. Kosako;Yoshiaki Furuya;Yusuke Yamashita;Toshiki Mushino;H. Mishima;A. Kinoshita;A. Nishikawa;K. Yoshiura;T. Sonoki

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab in Wakayama, Japan: a retrospective analysis

日本和歌山市用依库丽单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的回顾性分析

• DOI: 10.11406/rinketsu.61.605
• 发表时间: 2020
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 田村 志宣;花岡 伸佳;園木 孝志;古家 美昭;堀 善和;弘井 孝幸;山下 友佑;大岩 健洋;村田 祥吾;蒸野 寿紀;西川 彰則
• 通讯作者: 西川 彰則

Brentuximab vedotin for refractory anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphoma in leukemic phase with <em>RUNX3</em> overexpression

Brentuximab vedotin 用于治疗<em>RUNX3</em>过表达的白血病期难治性间变性淋巴瘤激酶阴性间变性大细胞淋巴瘤

• DOI: 10.4081/hr.2020.8368
• 发表时间: 2020
• 期刊: Hematology Reports
• 影响因子: 0.9
• 作者: Yamashita Yusuke;Hori Yoshikazu;Kosako Hideki;Oiwa Takehiro;Warigaya Kenji;Mushino Toshiki;Murata Shogo;Fujimoto Masakazu;Nishikawa Akinori;Murata Shin-ichi;Sonoki Takashi;Tamura Shinobu
• 通讯作者: Tamura Shinobu