Ahリセプターの転写因子としての作用と発がん感受性

Ah 受体作为转录因子的作用与致癌易感性

基本信息

批准号：
06280202
负责人：
十川和博
金额：
$ 18.43万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.Ahリセプター(AhR)遺伝子を欠失したマウスを作成し、2, 3, 7, 8-四塩化ダイオキシン(TCDD)の奇形誘発作用を調べた。12.5日胚をもつ妊娠マウスに、経口投与によってTCDDを与え、18.5日胚を調べたところ、正常マウスでは全胎仔で異常が見られた口蓋裂と水腎症が、ノックアウトマウスでは全く生じなかった。2.ArntはC末端部に転写活性化領域をもち、この活性がアデノウイルスの初期遺伝子ElAによって阻害されることはすでに報告したが、この転写活性化を仲介するコファクターとしてCBPとP300を同定した。3.AhRと構造類似性をもつ抑制型転写因子をクローニングした。Arntとのヘテロダイマー形成活性、XREへの結合活性はAhRと同程度であり、AhRと競争的にXREからの転写を阻害することを見いだした。組織発現分布を調べたところ、多くの組織で発現しており、特に心臓での発現が強かった。4.PASドメインをもち、HIF-1αと構造類似性をもつ正の転写因子HLFをクローニングした。Arntとのヘテロダイマー形成活性、DNAとの結合活性はHIF-1αと同程度であった。またHIF-1αと同じDNA結合特異性を示した。肺での発生過程での発現を調べた結果、HIF-1αによって転写が活性化されるVascular Endotherial Growth Factorの発現とよく相関しており、その転写活性化に関与していることが強く示唆された。

1. 我们创建了缺乏Ah受体（AhR）基因的小鼠，并研究了2,3,7,8-四氯化二恶英（TCDD）的致畸作用。在第12.5天给携带胚胎的怀孕小鼠口服TCDD，在检查第18.5天的胚胎时，发现在正常小鼠的所有胎儿中都出现的腭裂和肾积水异常，在基因敲除小鼠中根本没有出现。 2.Arnt在其C末端有一个转录激活区域，我们之前报道过这种活性被腺病毒早期基因ElA抑制，但我们发现CBP和P300是介导这种转录激活的辅助因子。 3.我们克隆了一个与AhR结构相似的抑制性转录因子。我们发现Arnt的异二聚体形成活性以及与XRE的结合活性与AhR相当，并且它与AhR竞争性地抑制XRE的转录。当我们检查组织表达分布时，我们发现它在许多组织中都有表达，其中在心脏中表达特别强。 4.我们克隆了一个正转录因子HLF，它具有PAS结构域，与HIF-1α结构相似。与Arnt的异二聚体形成活性以及与DNA的结合活性与HIF-1α相当。它还表现出与 HIF-1α 相同的 DNA 结合特异性。通过检查其在肺部发育过程中的表达，结果发现它与血管内皮生长因子的表达密切相关，血管内皮生长因子的转录被HIF-1α激活，强烈表明它参与了Ta的转录激活。