転写・複製制御因子の解析を中心にしたHPVによる発がん機構の研究

HPV引起的致癌机制研究，重点分析转录和复制控制因子

基本信息

批准号：
04253215
负责人：
伊藤嘉明
金额：
$ 19.2万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04253215/
关键词：
DNA複製 p53 転写制御因子急性骨髄性白血病 t(8;21)転座 in vitro DNA複製 c-Jun c-Fos Rel NFκB runt AML1

项目摘要

p53のポリオーマウイルスDNA複製への影響を調べ転写活性化能を持つドメインと複製活性化能を持つそれが一部しか重複せず、2つが乖離する事を見出した。(Kandor et al Mol.Cell.Biol.1994,in press).p53のN端とC端に複製に必要な蛋白RP-Aが結合する事がDuttaらにより最近報告されたが(Nature965:79-82,1993),今回我々が見出した複製活性化ドメインとRP-A結合部位はよく一致する。興味深い事はHowbyらがp53のN端の転写活性化ドメインを欠損させてもp53によるトランスフォーメーションの抑制活性は完全には消失しないと報告している点である。今回我々が同定したC端にある複製活性化能とトランスフォーメーションの抑制活性に関係があるかどうか調べる必要がある。我々の同定した新しい転写因子PEBP2のαサブユニットをコードするαB遺伝子は急性骨髄性白血病で8番21番相互転座の起る型で転座点の集中する遺伝子AML19マウスホモログである。t(8;21)の結果キメラ蛋白が合成される。そのキメラ蛋白の白血病原性を調べるためキメラRNAの接続点に相補的なアッチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、培地に混入したところ,t(8;21)を持つ白血病細胞株の増殖が著しく抑制され細胞は分化しはじめた。従ってキメラ蛋白に白血病原性のある事が強く示唆された。

我们研究了p53对多瘤病毒DNA复制的影响，发现具有转录激活能力的结构域和具有复制激活能力的结构域仅部分重叠，并且两者是解离的。（Kandor 等人 Mol.Cell.Biol.1994，正在出版）。Dutta 等人最近报道了复制所必需的蛋白质 RP-A 与 p53 的 N 和 C 端结合（Nature965：79-82），1993），我们发现复制激活域和RP-A结合位点匹配得很好。有趣的是，Howby等人报道p53 N端转录激活结构域的缺失并不能完全消除p53的转化抑制活性。有必要研究我们确定的C末端的复制激活能力和转化抑制活性之间是否存在关系。编码 PEBP2 α 亚基的 αB 基因是我们鉴定的一种新转录因子，是 AML19 的小鼠同源物，AML19 是一种在急性髓性白血病中在位置 8 和 21 之间发生相互易位的基因，也是易位点集中的地方。作为t(8;21)的结果，合成了嵌合蛋白。为了研究嵌合蛋白的白血病致病性，我们合成了与嵌合RNA连接处互补的Atsense寡核苷酸，并将其混合到培养基中，显着抑制了具有t(8;21)的白血病细胞系的生长细胞开始分化。因此，强烈提示该嵌合蛋白具有白血病致病性。