転写因子PEBP2による発がん分子機構の研究

转录因子PEBP2致癌分子机制研究

基本信息

批准号：
12213058
负责人：
伊藤嘉明
金额：
$ 43.07万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

ショウジョウバエのrunt遺伝子の哺乳類ホモログは3種ありRuNX1、RUNX2、RUNX3と呼ばれる。RUNX1はAML1とも呼ばれこの遺伝子の異常は急性白血病の30%の原因となっている。我々はRUNX1の異常、特に点突然変異がどのように白血病原性に関与するかを調べる目的でヘテロ接合性にRUNX1の機能消失型変異を持つ家系を解析した。その結果点突然変異により形成される分子がドミナントネガティブとして機能する程度が強ければ強いほどそれを持った個人が白血病になる可能性が高いことが判明した。RUNX1とヘテロ二量体を形成するβサブユニット、PEBP2β、をコードする遺伝子も16染色体逆位の結果N端にβサブユニットを持つキメラたんぱく質、β/SMMHC、を形成し急性骨髄性白血病の原因となる。この分子の白血病原性を解析した。RUNX1とPEBP2βは共発現してだけでは二量体を形成せずこの二量体形成過程が制御されている。しかしβ/SMMHCはこの制御機構を凌駕し容易に二量体を形成する。この原因がPEBP2βはRUNX1と1ヶ所で相互作用するのに対しβ/SMMHCは独立した2ヶ所でRUNX1と相互作用するためであることが判明した。この結果β/SMMHCによる白血病原性の分子機構の基盤が明らかになった。従来RUNX3の機能は不明であったが、我々はこれが胃がんの発生と進行に関与する主要ながん抑制遺伝子であることを発見した。即ち胃がんの45-60%でこの遺伝子の発現が低下していたがこれはDNAメチル化が原因であった。我々は胃がんにおいて機能消失型変異を一種見つけたが、これはヌードマウスアッセイでがん抑制機能を失っていた。しかしこの変異は稀で大部分の場合は変異は検出されなかった。今後RUNX3の胃がんにおける関わりをより深く追及する予定である。

果蝇 runt 基因有 3 个哺乳动物同源物，称为 RuNX1、RUNX2 和 RUNX3。 RUNX1也称为AML1，该基因的异常是30%的急性白血病的病因。我们分析了 RUNX1 杂合功能丧失突变的家族，以研究 RUNX1 异常（特别是点突变）如何参与白血病发病机制。结果表明，由点突变形成的分子作为显性失活的功能越强，携带它的个体就越有可能患上白血病。编码PEBP2β（与RUNX1形成异二聚体的β亚基）的基因也形成嵌合蛋白β/SMMHC，其N末端有β亚基，由于16号染色体倒位，导致急性粒细胞白血病。分析了该分子的白血病致病性。 RUNX1和PEBP2β单独共表达不会形成二聚体，并且这种二聚体形成过程受到调节。然而，β/SMMHC克服了这种控制机制，很容易形成二聚体。其原因被发现是 PEBP2β 在一个位置与 RUNX1 相互作用，而 β/SMMHC 在两个独立的位置与 RUNX1 相互作用。从而阐明了β/SMMHC诱导白血病致病性的分子机制基础。尽管RUNX3的功能以前未知，但我们发现它是参与胃癌发生和进展的主要抑癌基因。换句话说，该基因的表达在45-60%的胃癌中下降，这是由于DNA甲基化造成的。我们在胃癌中发现了一种类型的功能丧失突变，在裸鼠试验中该突变失去了肿瘤抑制功能。然而，这种突变很少见，并且在大多数情况下未检测到该突变。未来，我们计划更深入地研究RUNX3在胃癌中的作用。