転写因子PEBP2による発がん分子機構の研究

转录因子PEBP2致癌分子机制研究

基本信息

批准号：
12213058
负责人：
伊藤嘉明
金额：
$ 43.07万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

ショウジョウバエのrunt遺伝子の哺乳類ホモログは3種ありRuNX1、RUNX2、RUNX3と呼ばれる。RUNX1はAML1とも呼ばれこの遺伝子の異常は急性白血病の30%の原因となっている。我々はRUNX1の異常、特に点突然変異がどのように白血病原性に関与するかを調べる目的でヘテロ接合性にRUNX1の機能消失型変異を持つ家系を解析した。その結果点突然変異により形成される分子がドミナントネガティブとして機能する程度が強ければ強いほどそれを持った個人が白血病になる可能性が高いことが判明した。RUNX1とヘテロ二量体を形成するβサブユニット、PEBP2β、をコードする遺伝子も16染色体逆位の結果N端にβサブユニットを持つキメラたんぱく質、β/SMMHC、を形成し急性骨髄性白血病の原因となる。この分子の白血病原性を解析した。RUNX1とPEBP2βは共発現してだけでは二量体を形成せずこの二量体形成過程が制御されている。しかしβ/SMMHCはこの制御機構を凌駕し容易に二量体を形成する。この原因がPEBP2βはRUNX1と1ヶ所で相互作用するのに対しβ/SMMHCは独立した2ヶ所でRUNX1と相互作用するためであることが判明した。この結果β/SMMHCによる白血病原性の分子機構の基盤が明らかになった。従来RUNX3の機能は不明であったが、我々はこれが胃がんの発生と進行に関与する主要ながん抑制遺伝子であることを発見した。即ち胃がんの45-60%でこの遺伝子の発現が低下していたがこれはDNAメチル化が原因であった。我々は胃がんにおいて機能消失型変異を一種見つけたが、これはヌードマウスアッセイでがん抑制機能を失っていた。しかしこの変異は稀で大部分の場合は変異は検出されなかった。今後RUNX3の胃がんにおける関わりをより深く追及する予定である。

果蝇Runt基因的三种哺乳动物同源物，称为Runx1，Runx2和Runx3。 Runx1也称为AML1，该基因的异常是急性白血病的30％。我们分析了RUNX1中功能突变杂合丧失的家族，目的是检查RUNX1中的异常，尤其是白血病中的点突变。结果，发现由点突变形成的分子越强，其主个体就越有可能成为白血病。编码β亚基的基因PEBP2β，该基因与runx1形成异二聚体，还形成嵌合蛋白β/SMMHC，该蛋白在N末端具有β亚基，导致急性髓样白血病。分析白血病。当共表达时，Runx1和Pebp2β不会单独形成二聚体，并且该二聚体形成过程受到调节。但是，β/SMMHC超过了该控制机制，并容易形成二聚体。这是因为PEBP2β在一个位置与Runx1相互作用，而β/SMMHC在两个独立的位置与Runx1相互作用。这揭示了由β/SMMHC引起的白血病致病性分子机制的基础。尽管Runx3的功能以前尚不清楚，但我们发现它是参与胃癌发展和进展的主要癌症抑制基因。也就是说，在45-60％的胃癌中，该基因的表达降低，这是由于DNA甲基化引起的。我们发现胃癌功能突变的一种类型，该功能突变在裸鼠测定中失去了其癌症抑制功能。但是，这种突变很少见，在大多数情况下未检测到突变。将来，我们计划进一步探索Runx3参与胃癌。