転写因子PEBP2と白血病発症の機序

转录因子PEBP2与白血病发生机制

基本信息

批准号：
06280214
负责人：
伊藤嘉明
金额：
$ 28.8万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体転座によって起こるPEBP2のαおよびβサブユニットの構造変化が白血病原性の基になっている。そして構造異常を起こしたPEBP2は正常のPEBP2結合領域に結合する。このことは正常のPEBP2が生理的条件下でターゲットとしている遺伝子の発現制御が転座の結果脱制御を受けることを意味する。この観点から必ず正常のPEBP2の基本的性質を明かにすること、及びそれがターゲットとしている遺伝子の同定が急務である。我々は先ず野田哲生(癌研)、佐竹正延(東北大・加齢研)との共同研究でAML1/PEBP2αB(PEBP2のαサブユニットをコードする遺伝子)とPEBP2β(βサブユニットをコードする遺伝子)の破壊実験を行なった。その結果、両方の対立遺伝子を失ったそれぞれのマウスは全く同一の表現型を示し、α、βサブユニットがin vivoで確かに一緒に機能していることが証明された。そしてPEBP2は2段階で起こる造血のプロセスのうち、primitive hematopiesisには全く関与せず、difinitive hematopoiesis(成人における造血)の最も初期のプロセスに必須で、遺伝子破壊マウスでは血液細胞はどの種類も生成されなかった。続いてPEBP2とEts-1の共同作用を解析し、AML1の2ケ所がEts-1の2ケ所と独立に相互作用し、Ets-1のDNA結合ドメインを"open"することによりこれら2種の蛋白がDNA結合のための共同作用を行なうことを明かにした。

染色体易位引起的PEBP2的α和β亚基的结构变化是白血病发病机制的基础。然后结构异常的 PEBP2 与正常的 PEBP2 结合区域结合。这意味着生理条件下正常PEBP2靶向的基因的表达调控由于易位而失调。从这个角度来看，迫切需要阐明正常PEBP2的基本特性并鉴定其靶基因。我们首先与Tetsuo Noda（癌症研究所）和Masanobu Satake（东北大学衰老研究所）进行了联合研究，开发了AML1/PEBP2αB（编码PEBP2 α亚基的基因）和PEBP2β（编码β亚基的基因）进行了破坏性实验。结果表明，失去两个等位基因的小鼠具有相同的表型，证明α和β亚基确实在体内协同发挥作用。在两步造血过程中，PEBP2根本不参与原始造血，但对于分化造血（成人造血）的最早过程至关重要，并且在基因破坏的小鼠中，不产生任何类型的血细胞。不是。接下来，我们分析了PEBP2和Ets-1之间的相互作用，发现AML1中的两个位点独立地与Ets-1中的两个位点相互作用，并且通过“打开”Ets-1的DNA结合域，这两个位点发生相互作用。研究表明，蛋白质在 DNA 结合方面发挥协同作用。