転写因子PEBP2と白血病発症の機序

转录因子PEBP2与白血病发生机制

• 批准号: 06280214
• 负责人: 伊藤 嘉明
• 金额: $ 28.8万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06280214/
• 关键词: PEBP2; 染色体転座; 白血病; 遺伝子破壊; difinitive hematopoiesis; Ets-1; 転写因子; contextdependent; α及びβサブユニット; 転写活性化ドメイン; Ets; AML1; ETO(MTG8); β; SMMHC; t(8;21); inv(16); 核移行シグナル; MTG8(ETO)キメラたんぱく; MYHIIキメラたんぱく; T細胞特異的遺伝子発現; PEBP2αC; PEBP2; 染色体転座; 白血病; 遺伝子破壊; difinitive hematopoiesis; Ets-1; 転写因子; contextdependent; α及びβサブユニット; 転写活性化ドメイン; Ets; AML1; ETO(MTG8); β; SMMHC; t(8;21); inv(16); 核移行シグナル; MTG8(ETO)キメラたんぱく; MYHIIキメラたんぱく; T細胞特異的遺伝子発現; PEBP2αC

染色体転座によって起こるPEBP2のαおよびβサブユニットの構造変化が白血病原性の基になっている。そして構造異常を起こしたPEBP2は正常のPEBP2結合領域に結合する。このことは正常のPEBP2が生理的条件下でターゲットとしている遺伝子の発現制御が転座の結果脱制御を受けることを意味する。この観点から必ず正常のPEBP2の基本的性質を明かにすること、及びそれがターゲットとしている遺伝子の同定が急務である。我々は先ず野田哲生(癌研)、佐竹正延(東北大・加齢研)との共同研究でAML1/PEBP2αB(PEBP2のαサブユニットをコードする遺伝子)とPEBP2β(βサブユニットをコードする遺伝子)の破壊実験を行なった。その結果、両方の対立遺伝子を失ったそれぞれのマウスは全く同一の表現型を示し、α、βサブユニットがin vivoで確かに一緒に機能していることが証明された。そしてPEBP2は2段階で起こる造血のプロセスのうち、primitive hematopiesisには全く関与せず、difinitive hematopoiesis(成人における造血)の最も初期のプロセスに必須で、遺伝子破壊マウスでは血液細胞はどの種類も生成されなかった。続いてPEBP2とEts-1の共同作用を解析し、AML1の2ケ所がEts-1の2ケ所と独立に相互作用し、Ets-1のDNA結合ドメインを"open"することによりこれら2種の蛋白がDNA結合のための共同作用を行なうことを明かにした。

染色体易位性白血病引起的PEBP2的α和β亚基的结构变化。然后，经历结构异常的PEBP2与正常的PEBP2结合区域结合。这意味着在生理条件下，靶向基因的表达控制受到易位导致的失调。从这个角度来看，迫切需要揭示正常PEBP2的基本特性，并确定其靶向的基因。首先，我们与Noda Tetsuo（癌症研究所）和Satake Masanobu（Tohoku University，Age Research Institute）进行了联合研究，以破坏AML1/PEBP2αB（编码PEBP2的α亚基的基因）和PEBP2β（基因编码β亚基）。结果表明，失去两个等位基因的每个小鼠表现出完全相同的表型，表明α，β亚基肯定在体内起作用。然后，PEBP2根本不参与原始造血，并且对于最早的差异性造血（成人造血剂）的过程至关重要，并且在基因脱离的小鼠中没有产生血细胞。接下来，我们分析了PEBP2和ETS-1的联合作用，表明两个AML1位点与ETS-1的两个位点独立相互作用，并“打开” ETS-1的DNA结合域，从而揭示了这两种蛋白质与DNA结合结合起作用。