中性リン酸ミミック構造を基盤とする新規MKP阻害剤の設計、合成、活性評価

基于中性磷酸盐模拟结构的新型MKP抑制剂的设计、合成和活性评价

• 批准号: 11F01203
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01203/
• 关键词: プロテインホスファターゼ; 阻害剤; 構造活性相関; タンパク質SUMO化; 天然物合成; 環化反応; ClogP; MKP; SUMO化

本研究では、当研究室で開発した新規両特異性プロテインホスファターゼ阻害剤RE誘導体を基盤として新たに未だ効果的な阻害剤が見出されていないMAP Kinase Phosphatases(MKP)類の阻害剤創製を目指している。RE誘導体は、新たに設計した"中性のリン酸ミミック構造"をコア構造として有する阻害剤であり、MKP類に対する阻害剤のコア構造になると期待された。しかし、昨年度までにRE誘導体の細胞レベルでの効果が、予想よりも低く、物性を改善する必要に迫られた。物性改善に向けて、昨年度開発したチオイミデートを用いるテトロン酸とのカップリング反応を活用し、種々の化合物を合成した。その阻害活性は、従来のRE誘導体に比べわずかに低いものであった。しかしながら、界面活性剤存在下での阻害活性を比較すると、これまで最も高いVHR阻害活性を示していたRE12に比べ、高い阻害効果を示すことを見出した。この結果から、新規誘導体の細胞内での阻害活性の向上が期待される。一方ごく最近、タンパク質の翻訳後修飾の1つとしてしられているSUMO化を阻害する天然物SMB1が同定された。SMB1は、1994年に単離が報告されて以来、その合成研究は全く報告がなかった。本研究では、SMB1の2量体構造の生物活性への関与や、4つの立体中心の構造活性相関に興味を持ち、合成研究に着手した。本年度は、まずモデル化合物を利用して、鍵段階となる2つの不斉中心を一挙に構築する6員環形成反応の開発に取り組み、最適条件を確立した。また本手法を利用して、SMB1の単量体構造に相当するSMA1の合成研究に取り組んだ。残る数工程で合成を完了出来る段階にまで到達している。

这项研究旨在基于在我们实验室中开发的新型双特异性蛋白磷酸酶抑制剂的衍生物基于尚未找到的MAP激酶磷酸酶（MKP）物种的抑制剂。 RE衍生物是一种新设计的“中性磷酸盐模拟结构”作为其核心结构的抑制剂，预计将成为MKPS抑制剂的核心结构。但是，到去年，RE衍生物的细胞效应低于预期，并且有必要改善其物理特性。为了改善物理特性，使用去年开发的硫代酰胺与四氧甲酸偶联反应合成了各种化合物。它的抑制活性略低于常规衍生物的抑制活性。但是，当比较表面活性剂的抑制活性时，发现它表现出比迄今为止VHR抑制活性最高的RE12更高的抑制作用。从这个结果可以预期，新型衍生物在细胞中的抑制活性将得到改善。同时，已经鉴定出天然产物SMB1，它抑制了sumoylation，这被描述为蛋白质的翻译后修饰之一。自1994年报道了SMB1以来，SMB1尚未在任何合成研究中报道。在这项研究中，我们对SMB1二聚体结构在生物学活性和四个立体中心的结构活性关系中的参与感兴趣，并开始合成研究。今年，我们首先致力于开发六元的环形反应，该反应使用模型化合物来构建不对称中心的两个关键阶段，并确定了最佳条件。使用此方法，我们还研究了SMA1的合成，该方法与SMB1的单体结构相对应。该综合已经达到了可以在其余几个步骤中完成的地步。