Chemical Challenge for Elucidation of the Molecular Mechanism of Lipid Peroxidation-mediated Necrosis

阐明脂质过氧化介导的坏死分子机制的化学挑战

基本信息

批准号：
21H05029
负责人：
袖岡幹子
金额：
$ 117.81万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05029/
关键词：
ネクローシス脂質過酸化フェロトーシスネトーシス

项目摘要

我々はこれまでに、酸化ストレスにより誘導されるネクローシス（壊死）様の細胞死を選択的に抑制するIndolylmaleimide（IM）誘導体IM-54を開発し、本ネクローシスに脂質過酸化が関与していることを明らかにするとともに、心虚血再灌流障害モデルにIM誘導体が抑制効果を示すことも見出した。本研究では、IM誘導体を用いて本ネクローシスの制御機構を明らかにする事を目的とする。その際には、我々がこれまで開発してきたコンパクトな蛍光団であるNBDを利用したTurn-ON蛍光アフィニティーラベル化法を用いて、標的タンパク質の同定を進めることを計画する。さらに、脂質過酸化が関与するプログラム細胞死の１つであるNETosisに関してもIM誘導体による抑制が見られる事から、何らかの共有するメカニズムを想定し、独自に開発したNETosis制御化合物を鍵としてその解析を進める。昨年度までにIM誘導体に関して様々なNBDプローブを得ることに成功していることから、本年度はこれを用いて細胞内の結合タンパク質を同定することを進めた。その結果、特定のオルガネラに関連するタンパク質を複数同定することに成功した。また、NETosis制御化合物に関しては様々な構造活性相関研究を行い、活性を維持したNBDプローブを得ることに成功した。さらにNBDプローブを多数開発することに成功したことで、今後その結合蛋白質を並行して複数解析する必要があることから、NBDで標識された蛋白質を網羅的に多検体同時に解析することができる基盤構築も進めた。その結果、これまでに得られてきた解析結果と遜色ない結果を、迅速かつ網羅的に得ることができる条件を確立した。一方で標的既知の化合物ライブラリーから標的とする細胞死を阻害できる化合物をスクリーニングし、新たな阻害剤を発見することに成功した。さらにその既知標的蛋白質が細胞死に関与するかどうかを検証したところ、新しい細胞死関連タンパク質を同定することに成功した。

我们之前开发了吲哚马来酰亚胺（IM）衍生物IM-54，它选择性抑制氧化应激诱导的坏死样细胞死亡，并证明脂质过氧化参与了这种坏死。除了澄清这一点之外，我们还发现IM。衍生物对心脏缺血再灌注损伤模型表现出抑制作用。本研究的目的是阐明使用 IM 衍生物控制这种坏死的机制。届时，我们计划使用 Turn-ON 荧光亲和标记方法继续鉴定目标蛋白，该方法利用我们开发的紧凑型荧光团 NBD。此外，由于 IM 衍生物也被发现可以抑制 NETosis，这是一种涉及脂质过氧化的程序性细胞死亡，我们假设存在一些共同的机制，并使用我们独特开发的 NETosis 控制化合物进行分析。由于去年我们已经成功获得了 IM 衍生物的各种 NBD 探针，今年我们继续使用这些探针来鉴定细胞中的结合蛋白。结果，他们成功鉴定了与特定细胞器相关的多种蛋白质。我们还对 NETosis 调节化合物进行了各种构效关系研究，并成功获得了保持活性的 NBD 探针。此外，随着大量NBD探针的开发成功，未来将需要同时分析多种结合的蛋白质，这将为同时综合分析多种NBD标记蛋白质样品的构建提供基础。。因此，我们已经建立了条件，使我们能够快速、全面地获得与迄今为止获得的分析结果相当的结果。另一方面，他们筛选了具有已知靶点的化合物库，寻找能够抑制靶向细胞死亡的化合物，并成功发现了一种新的抑制剂。他们进一步验证了已知的靶蛋白是否参与细胞死亡，并成功鉴定出一种新的细胞死亡相关蛋白。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Chemistry for Imaging and Target Identification of Bioactive Small Molecules

生物活性小分子的成像和目标识别化学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ishii Satsuki;Akter Mousumi;Murayama Keiji;Kabir Arif Md. Rashedul;Asanuma Hiroyuki;Sada Kazuki;Kakugo Akira;Mikiko Sodeoka
通讯作者：
Mikiko Sodeoka

酸化ストレスにより誘導されるネクローシスへの化学的アプローチ

氧化应激诱导坏死的化学方法

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Li Lun;Zhu Zongzheng;Liao Yonghui;Yang Changhong;Fan Ni;Zhang Jie;Yamaji Naoki;Dirick L?on;Ma Jian Feng;Curie Catherine;Huang Chao‐Feng;袖岡幹子
通讯作者：
袖岡幹子

Chemical Probe -Innovative Chemical Tools for Cell Analysis

化学探针 - 用于细胞分析的创新化学工具

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Y. Minowa;Y. Yasui;M. Ashida;Kosuke Dodo
通讯作者：
Kosuke Dodo

Tissue-resident macrophages promote early dissemination of multiple myeloma via IL-6 and TNFα

DOI：
10.1182/bloodadvances.2021005327
发表时间：
2021-09-22
期刊：
BLOOD ADVANCES
影响因子：
7.5
作者：
Akhmetzyanova, Ilseyar;Aaron, Tonya;Fooksman, David
通讯作者：
Fooksman, David

フェロトーシスと創薬

铁死亡和药物发现

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
臨床免疫・アレルギー科
影响因子：
0
作者：
加藤義宣;木村友香;高山誠司;藤井壮太;どど孝介
通讯作者：
どど孝介

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袖岡幹子其他文献

Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction Using Chiral Pd(II) Complexes

手性 Pd(II) 配合物催化不对称曼尼希型反应

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
寺岡靖剛;岩倉大典;草場一;永長久寛;Daiki Monguchi;袖岡幹子;Ken-ichi Moriya;Dubs Christian;Natsuko Umebayashi;梅林夏子
通讯作者：
梅林夏子

Enantioselective Catalysis Based on Palladium Enolate Chemistry

基于烯醇钯化学的对映选择性催化

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
A. Tanaka;K. Inoue;I. Hisaki;N. Tohnai;M. Miyata;A. Matsumoto;袖岡幹子;荒山恭平・村山隆二・秦猛志・占部弘和;秦猛志・井本淳介・占部弘和;松本章一;Mikiko Sodeooka
通讯作者：
Mikiko Sodeooka