Chemical Challenge for Elucidation of the Molecular Mechanism of Lipid Peroxidation-mediated Necrosis

阐明脂质过氧化介导的坏死分子机制的化学挑战

基本信息

批准号：
21H05029
负责人：
袖岡幹子
金额：
$ 117.81万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05029/
关键词：
ネクローシス脂質過酸化フェロトーシスネトーシス

项目摘要

我々はこれまでに、酸化ストレスにより誘導されるネクローシス（壊死）様の細胞死を選択的に抑制するIndolylmaleimide（IM）誘導体IM-54を開発し、本ネクローシスに脂質過酸化が関与していることを明らかにするとともに、心虚血再灌流障害モデルにIM誘導体が抑制効果を示すことも見出した。本研究では、IM誘導体を用いて本ネクローシスの制御機構を明らかにする事を目的とする。その際には、我々がこれまで開発してきたコンパクトな蛍光団であるNBDを利用したTurn-ON蛍光アフィニティーラベル化法を用いて、標的タンパク質の同定を進めることを計画する。さらに、脂質過酸化が関与するプログラム細胞死の１つであるNETosisに関してもIM誘導体による抑制が見られる事から、何らかの共有するメカニズムを想定し、独自に開発したNETosis制御化合物を鍵としてその解析を進める。昨年度までにIM誘導体に関して様々なNBDプローブを得ることに成功していることから、本年度はこれを用いて細胞内の結合タンパク質を同定することを進めた。その結果、特定のオルガネラに関連するタンパク質を複数同定することに成功した。また、NETosis制御化合物に関しては様々な構造活性相関研究を行い、活性を維持したNBDプローブを得ることに成功した。さらにNBDプローブを多数開発することに成功したことで、今後その結合蛋白質を並行して複数解析する必要があることから、NBDで標識された蛋白質を網羅的に多検体同時に解析することができる基盤構築も進めた。その結果、これまでに得られてきた解析結果と遜色ない結果を、迅速かつ網羅的に得ることができる条件を確立した。一方で標的既知の化合物ライブラリーから標的とする細胞死を阻害できる化合物をスクリーニングし、新たな阻害剤を発見することに成功した。さらにその既知標的蛋白質が細胞死に関与するかどうかを検証したところ、新しい細胞死関連タンパク質を同定することに成功した。

我们已经开发了吲哚胺（IM）衍生物IM-54，该衍生物IM-54有选择地抑制由氧化应激诱导的坏死样细胞死亡，并发现脂质过氧化与这种坏死有关，并且IM衍生物也表现出在心脏缺血性缺血性缺血 - 再生 - 再生损伤模型中的抑制作用。这项研究旨在阐明使用IM衍生物控制坏死的机制。在这种情况下，我们计划使用NBD使用NBD（一种紧凑型荧光团，迄今为止已经开发出来的紧凑型荧光团）来鉴定靶蛋白。此外，Netosis是涉及脂质过氧化的程序性细胞死亡之一，也受到IM衍生物的抑制，因此我们将继续分析我们已开发为关键的Netosis控制的化合物，并假定某些共享机制。直到去年，我们已经成功地获得了IM衍生物的各种NBD探针，因此我们开始使用它来识别今年细胞内的结合蛋白。结果，我们成功地鉴定了与特定细胞器相关的多种蛋白质。此外，对Netosis控制的化合物进行了各种结构活性关系研究，我们成功获得了维持其活性的NBD探针。此外，通过成功开发许多NBD探针，有必要在将来并行分析多种结合蛋白，因此，我们还一直在努力建立一个基础，允许与NBD标记的蛋白质同时对多个标本进行全面分析。结果，已经建立了条件，以便快速，全面地获取与到目前为止获得的分析结果相当的结果。另一方面，我们筛选了可以抑制已知目标化合物库中靶细胞死亡的化合物，并成功发现了新的抑制剂。此外，当我们研究已知的靶蛋白是否参与细胞死亡时，我们成功地鉴定了一种新的与细胞死亡相关的蛋白质。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Chemistry for Imaging and Target Identification of Bioactive Small Molecules

生物活性小分子的成像和目标识别化学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ishii Satsuki;Akter Mousumi;Murayama Keiji;Kabir Arif Md. Rashedul;Asanuma Hiroyuki;Sada Kazuki;Kakugo Akira;Mikiko Sodeoka
通讯作者：
Mikiko Sodeoka

酸化ストレスにより誘導されるネクローシスへの化学的アプローチ

氧化应激诱导坏死的化学方法

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Li Lun;Zhu Zongzheng;Liao Yonghui;Yang Changhong;Fan Ni;Zhang Jie;Yamaji Naoki;Dirick L?on;Ma Jian Feng;Curie Catherine;Huang Chao‐Feng;袖岡幹子
通讯作者：
袖岡幹子

Tissue-resident macrophages promote early dissemination of multiple myeloma via IL-6 and TNFα

DOI：
10.1182/bloodadvances.2021005327
发表时间：
2021-09-22
期刊：
BLOOD ADVANCES
影响因子：
7.5
作者：
Akhmetzyanova, Ilseyar;Aaron, Tonya;Fooksman, David
通讯作者：
Fooksman, David

Chemical Probe -Innovative Chemical Tools for Cell Analysis

化学探针 - 用于细胞分析的创新化学工具

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Y. Minowa;Y. Yasui;M. Ashida;Kosuke Dodo
通讯作者：
Kosuke Dodo

フェロトーシスと創薬

铁死亡和药物发现

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
臨床免疫・アレルギー科
影响因子：
0
作者：
加藤義宣;木村友香;高山誠司;藤井壮太;どど孝介
通讯作者：
どど孝介

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通讯作者：
Mikiko Sodeooka

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DOI：
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0
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通讯作者：
山田健一

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发表时间：
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作者：
A. Tanaka;K. Inoue;I. Hisaki;N. Tohnai;M. Miyata;A. Matsumoto;袖岡幹子;荒山恭平・村山隆二・秦猛志・占部弘和;秦猛志・井本淳介・占部弘和;松本章一;Mikiko Sodeooka;松本章一;Mikiko Sodeooka;秦猛志・広根直樹・占部弘和
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Pd (II)-Catalyzed Asymmetric Addition of Malonates to in situ Formed Iminium Ions of Dihydroisoquinolines

Pd (II) 催化丙二酸酯与原位形成的二氢异喹啉亚胺离子的不对称加成

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daiki Monguchi;Mikiko Sodeoka;袖岡幹子;Ken-ichi Moriya;Toshiaki Suzuki;Yoshitaka Hamashima;Toshiaki Suzuki;Isao Fukuchi;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Naoki Sasamoto;Yasunori Tsuchiya;Yoshitaka Hamashima;Toshiaki Suzuki;Dubs Christian
通讯作者：
Dubs Christian