細胞の増殖と死を制御する分子の創製と機能解析

控制细胞增殖和死亡的分子的创建和功能分析

• 批准号: 16073203
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 19.9万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2006-2007)Tohoku University (2004-2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16073203/
• 关键词: 細胞死; 細胞増殖; ネクローシス; プロテインキナーゼ; プロテインホスファターゼ; フッ素; インドリルマレイミイド; フッ素化; バイオイソスター; 阻害剤; フルオロホスホン酸; RK-682

本研究は、細胞の増殖や死の情報伝達にかかわるタンパク質に直接結合し、その機能を特異的に制御する低分子化合物の創製と、それを用いた情報伝達機構の解明を目的としている。1)これまでに、天然物RK-682をもとにしたプロテインホスファターゼ阻害剤の構造展開を行い、細胞周期進行の鍵酵素であるCdc25阻害活性ならびにHL60細胞増殖抑制効果を示す化合物をみいだす事に成功している。さらに本年度は、本化合物がCdc25の活性中心と共有結合を生成することを見いだし、蛍光ラベル体を合成して細胞内局在を調べた。また本化合物を用いたプロテインホスファターゼの網羅的解析手法の開発の検討を行った。2)これまでに我々は、酸化ストレスにより誘導されるネクローシスを選択的に抑制するインドリルマレイミド誘導体の創製に成功している。今年度は、昨年度までにアフィニティーゲルにより同定した結合タンパク質の細胞死への関与を調べるため、培養細胞を用い、RNAiによるノックダウンや過剰発現実験を行った。3)プロテインホスファターゼ阻害剤の候補として期待されるα-フッ素化シアノホスホン酸や、医薬の骨格として重要なα-フッ素化アリール酢酸など光学活性含フッ素化合物の触媒的不斉合成法の開発に成功した。また、他にも生物活性分子合成に有用な反応の開発も行った。4)生物活性物質合成に有用な新しいカーバメート型保護基導入試薬の開発に成功した。5)細胞増殖の制御に重要なガングリオシドの非加水分解性アナログの合成に成功した。

这项研究旨在创建小分子化合物，该化合物直接与参与细胞增殖和死亡信号传导的蛋白质结合，并特别调节其功能，并使用它们阐明信息传递机制。 1）迄今为止，我们已经成功地基于天然产物RK-682开发了蛋白质磷酸酶抑制剂的结构，并发现了表现出CDC25抑制活性的化合物，一种细胞周期进展的关键酶，并抑制HL60细胞生长。此外，今年，我们发现该化合物与CDC25的活性中心产生共价键，并合成荧光标签以检查亚细胞定位。我们还研究了使用该化合物的蛋白质磷酸酶的综合分析方法的开发。 2）迄今为止，我们已经成功地创建了吲哚基马来酰亚胺衍生物，这些酰亚胺衍生物有选择地抑制由氧化应激引起的坏死。今年，为了研究与细胞死亡的亲和力凝胶鉴定的结合蛋白的参与，我们使用RNAi使用培养细胞进行了敲低和过表达实验。 3）我们已经成功地开发了光学活性氟化化合物的催化不对称合成，例如α-氟化的氰酸，预计将是一种候选蛋白磷酸酶抑制剂和α-荧光化的芳基乙酸，这很重要，这些芳基乙酸很重要。此外，我们还开发了其他用于合成生物活性分子的反应。 4）我们成功地开发了一种新的氨基甲酸酯型保护群 - 引体引入试剂，可用于合成生物活性物质。 5）我们已经成功合成了神经节苷脂的不可溶解的类似物，这对于控制细胞增殖很重要。

项目成果

Development of Catalytic Asymmetric Reactions via Chiral Palladium Enolate.

通过手性烯醇化钯催化不对称反应的发展。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bull.Chem.Soc.Jpn. 78
• 作者: Yoshitaka Hamashima;Mikiko Sodeoka;Miho Kato;Kosuke Dodo;Yoshiyasu.Baba;Mikiko Sodeoka
• 通讯作者: Mikiko Sodeoka

Asymmetric Fluorination Reaction with the Catalytic System NiCl_2-BINAP/R_3SiOTf/2,6- Lutidine

NiCl_2-BINAP/R_3SiOTf/2,6-二甲基吡啶催化体系的不对称氟化反应

• 发表时间: 2007
• 作者: A. Tanaka;K. Inoue;I. Hisaki;N. Tohnai;M. Miyata;A. Matsumoto;Toshiaki Suzuki;A. Matsumoto;A. Matsumoto;渡辺亨;Yoshitaka Hamashima
• 通讯作者: Yoshitaka Hamashima

C-結合型シアリルガラクトースを含むガングリオシドアナログの合成

含有 C-连接唾液酸半乳糖的神经节苷脂类似物的合成

• 发表时间: 2007
• 作者: A. Tanaka;K. Inoue;I. Hisaki;N. Tohnai;M. Miyata;A. Matsumoto;Toshiaki Suzuki;A. Matsumoto;A. Matsumoto;渡辺亨
• 通讯作者: 渡辺亨

有機合成化学から生命科学へのアプローチ:細胞の増殖と死を制御する化合物の開発

从合成有机化学到生命科学的方法：开发控制细胞增殖和死亡的化合物

• 发表时间: 2007
• 作者: Y. Mori;A. Matsumoto;袖岡 幹子
• 通讯作者: 袖岡 幹子

3-ニトロ-1, 2, 4-トリアゾール-1H-カルボン酸エステル類の合成法、及びこれを用いた反応

3-硝基-1,2,4-三唑-1H-羧酸酯的合成方法及其反应

• 发表时间: 2007