酵素のコンホメーションを認識する分子:阻害剤開発への新しいアプローチ

识别酶构象的分子：抑制剂开发的新方法

• 批准号: 14658182
• 负责人: 袖岡 幹子
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14658182/
• 关键词: プロテインキナーゼC; PKC; 阻害剤; ウロテインキナーゼC; 酵素; コンホマーション

癌をはじめとする難治疾患の多くは細胞情報伝達にかかわる酵素、特に蛋白質のリン酸化や脱リン酸化を触媒するプロテインキナーゼやホスファターゼの機能の異常に起因している。従ってそれぞれの酵素の特異的阻害剤はその疾病の原因究明の為のプローブとして有用であるばかりでなく、画期的治療薬となりうる可能性をもつ。阻害剤の探索研究は活発に行われているが、これまでに見いだされた化合物のほとんどは活性中心に結合するタイプであり、類縁酵素間の選択性が常に問題となった。そこで申請者らは、それぞれの酵素に固有の活性調節のしくみに着目した全く新しい阻害剤創製のための方法論の開発を目指して研究を行っている。本研究では、具体的なターゲットとして、プロテインキナーゼC(PKC)を取り上げ、その阻害剤の開発をめざしている。昨年度までに、PKCの調節領域に結合する新しい分子であるイソベンゾフラノン誘導体の光学活性体を効率良く合成する方法を確立することができた。本年度は、イソベンゾフラノンを基本骨格とするさまざまな誘導体を合成し、PKCαに対する結合能、ならびに活性化/阻害能の評価を行った。その結果、ホルボールエステルに迫る非常に強いPKCα結合能をもつ化合物の開発に成功した。また、同じイソベンゾフラノンを基本骨格とする化合物で、強い活性化能を示す化合物と、阻害能を示す化合物を見出す事ができた。また、合成した誘導体の中から、癌細胞増殖抑制作用を示す化合物も見出す事ができた。

许多疑难疾病，包括癌症，都是由参与细胞信号传递的酶功能异常引起的，特别是催化蛋白质磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶。因此，每种酶的特异性抑制剂不仅可用作研究疾病原因的探针，而且有可能成为创新的治疗药物。寻找抑制剂的研究一直在积极进行，但迄今为止发现的大多数化合物都是与活性中心结合的类型，相关酶之间的选择性一直是一个问题。因此，申请人正在进行研究，旨在开发一种创造全新抑制剂的方法，该方法侧重于每种酶独特的活性调节机制。本研究以蛋白激酶C（PKC）为特定靶点，旨在开发其抑制剂。截至去年，我们已经能够建立一种有效合成光学活性异苯并呋喃酮衍生物的方法，这是一种与 PKC 调控区结合的新分子。今年，我们合成了以异苯并呋喃酮为基本骨架的各种衍生物，并评估了它们结合和激活/抑制 PKCα 的能力。结果，他们成功开发了一种具有极强的 PKCα 结合能力，接近佛波酯的化合物。此外，我们还发现了具有相同异苯并呋喃酮作为基本骨架的化合物，一种具有很强的活化能力，另一种具有抑制能力。此外，在合成的衍生物中，我们还发现了具有癌细胞增殖抑制活性的化合物。

项目成果

Y.Baba, Y.Ogoshi, G.Hirai, T.Yanagisawa, K.Nagamatsu, S.Mayumi, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship of New Isobenzofuranone Ligands of Protein Kinase C."Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In Press). (2004)

Y.Baba、Y.Ogoshi、G.Hirai、T.Yanagisawa、K.Nagamatsu、S.Mayumi、Y.Hashimoto、M.Sodeoka：“蛋白激酶 C 新型异苯并呋喃酮配体的设计、合成和构效关系

Y.Baba, S.Mayumi, G.Hirai, H.Kawasaki, Y.Ogoshi, T.Yanagisawa, Y.Hashimoto, M.Sodeoka: "Evaluation of Series of Isobenzofuranone Dimers as PKCa Ligands : Implication for the Distance between the Two Ligand Binding Sites."Bioorg.Med.Chem.Lett.. Vol.14(In p

Y.Baba、S.Mayumi、G.Hirai、H.Kawasaki、Y.Ogoshi、T.Yanagisawa、Y.Hashimoto、M.Sodeoka：“一系列异苯并呋喃酮二聚体作为 PKCa 配体的评估：对两者之间距离的影响

H.Sumiyoshi, T.Shimizu, M.Katoh, Y.Baba, M.Sodeoka: "Solution-Phase Parallel Synthesis of Carbamates Using Polymer-bound N-Hydroxysuccinimide"Organic Letters. 4. 3923-3926 (2002)

H.Sumiyoshi、T.Shimizu、M.Katoh、Y.Baba、M.Sodeoka：“使用聚合物结合的 N-羟基琥珀酰亚胺溶液相并行合成氨基甲酸酯”有机快报。