ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤の創製を志向した構造展開研究と作用機序の解明

旨在创建线粒体呼吸链抑制剂的结构开发研究和作用机制的阐明

• 批准号: 22KJ1917
• 负责人: 辻 諄人
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1917/
• 关键词: ミトコンドリア呼吸鎖; 複合体-I阻害剤; 酵素阻害機序; 構造活性相関研究; 金(I)触媒反応

ミトコンドリアは生体エネルギー（ATP）の主たる産生の場である。ミトコンドリアの呼吸鎖酵素（複合体-I～V）は医農薬類の魅力的な創薬標的であり、多くの阻害剤が開発されている。本研究では、呼吸鎖複合体-Iの新規阻害剤の探索および既知阻害剤の合成法の開発を行うことによって、複合体-Iの基礎研究の進展や新規薬剤の創出に貢献することを目的として、以下の2項目に関する研究を実施した。【1. ビススルホンアミド構造を持つ新規複合体-I阻害剤の同定】低分子化合物ライブラリーのスクリーニングの結果、複合体-Iを標的とするユニークな対称ビススルホンアミド阻害剤[KPYC01112 (1)]をヒット化合物として同定した。構造活性相関研究により、1より約60倍強力な阻害活性を持つ新規スルホンアミド誘導体2および3を見出した。また、誘導体3をテンプレートとする光反応性プローブ（4）を使用した光親和性標識実験を行った結果、4は複合体-Iを構成する45個のサブユニットのうち、キノン結合ポケットを構成する49-kDa、PSST、ND1の3つのサブユニットに結合することを明らかにした。【2. 金触媒を用いた連続環化反応を基盤とした海洋産天然物caulerpin骨格構築法の開発】八員環構造を持つ海洋産ビスインドールアルカロイドcaulerpinは、呼吸鎖酵素に作用して低酸素誘導因子（HIFs）の産生を抑制することが報告されている。本項目では、caulerpinの多様性志向型合成法の確立を目指し、金触媒による連続環化反応を鍵とする新規caulerpin骨格構築法の開発を行った。基質の置換基および反応条件を種々検討した結果、金触媒の配位子としてMe4(t-Bu)XPhosを用いることで、インドール4位の反応による副生成物の生成を抑制し、目的の骨格を持つ八員環化合物を選択的に76%の収率で得ることに成功した。

线粒体是生物能源（ATP）的主要来源。线粒体呼吸链酶（复合物-I-V）是医疗和农药的有吸引力的药物发现靶标，并且已经开发出许多抑制剂。在这项研究中，我们对以下两个项目进行了研究，目的是通过寻找新的呼吸链复合物I抑制剂以及开发合成已知抑制剂的方法来促进对复合物I的基础研究的进步和新药的创建。 [1。由于筛选小分子化合物库，鉴定出具有bisulfonamide结构的新型复合物I抑制剂]，靶向复合物的唯一对称甲磺酰胺抑制剂[KPYC01112（1）]被鉴定为靶向复合物。 Structure-activity relationship studies have found novel sulfonamide derivatives 2 and 3 with approximately 60 times more potent inhibitory activity than 1. Furthermore, we conducted a photoaffinity labeling experiment using a photoreactive probe (4) using derivative 3 as a template, and found that out of the 45 subunits constituting complex-I, 4 binds to three subunits: 49-kDa, PSST, and ND1, which构成喹酮绑定口袋。 [2。据报道，使用金催化的海洋双孔生物碱生物碱花椰菜（具有八元环结构）来构建海洋天然产物花椰菜骨架的方法，据报道，据报道可在呼吸链酶上起作用，以抑制抑制高氧诱导因子（hifs hifs）的产生。在本节中，我们旨在建立一种面向花序的多样性的合成方法，并开发了一种新的caulerpin骨骼结构方法，该方法涉及使用金催化剂连续环化反应。通过使用ME4（T-BU）XPHOS作为金催化剂的配体，对基质的取代基和反应条件进行了各种研究，抑制了吲哚位置4的副产物形成副产物，并在76％的76％屈服中选择了8-成交的环化合物。

项目成果

ビススルホンアミド構造を持つミトコンドリアNADH-キノン酸化還元酵素（複合体-I）新規阻害剤の同定

具有双磺酰胺结构的新型线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物-I）抑制剂的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 辻諄人;桝谷貴洋;有地法人;井貫晋輔;村井正俊;三芳秀人;大野浩章
• 通讯作者: 大野浩章

Discovery of Bis-sulfonamides as Novel Inhibitors of Mitochondrial NADH-Quinone Oxidoreductase (Complex I)

发现双磺酰胺作为线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物 I）的新型抑制剂

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00504
• 发表时间: 2023
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tsuji Atsuhito;Masuya Takahiro;Arichi Norihito;Inuki Shinsuke;Murai Masatoshi;Miyoshi Hideto;Ohno Hiroaki
• 通讯作者: Ohno Hiroaki