ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤の創製を志向した構造展開研究と作用機序の解明

旨在创建线粒体呼吸链抑制剂的结构开发研究和作用机制的阐明

• 批准号: 22KJ1917
• 负责人: 辻 諄人
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1917/
• 关键词: ミトコンドリア呼吸鎖; 複合体-I阻害剤; 酵素阻害機序; 構造活性相関研究; 金(I)触媒反応

ミトコンドリアは生体エネルギー（ATP）の主たる産生の場である。ミトコンドリアの呼吸鎖酵素（複合体-I～V）は医農薬類の魅力的な創薬標的であり、多くの阻害剤が開発されている。本研究では、呼吸鎖複合体-Iの新規阻害剤の探索および既知阻害剤の合成法の開発を行うことによって、複合体-Iの基礎研究の進展や新規薬剤の創出に貢献することを目的として、以下の2項目に関する研究を実施した。【1. ビススルホンアミド構造を持つ新規複合体-I阻害剤の同定】低分子化合物ライブラリーのスクリーニングの結果、複合体-Iを標的とするユニークな対称ビススルホンアミド阻害剤[KPYC01112 (1)]をヒット化合物として同定した。構造活性相関研究により、1より約60倍強力な阻害活性を持つ新規スルホンアミド誘導体2および3を見出した。また、誘導体3をテンプレートとする光反応性プローブ（4）を使用した光親和性標識実験を行った結果、4は複合体-Iを構成する45個のサブユニットのうち、キノン結合ポケットを構成する49-kDa、PSST、ND1の3つのサブユニットに結合することを明らかにした。【2. 金触媒を用いた連続環化反応を基盤とした海洋産天然物caulerpin骨格構築法の開発】八員環構造を持つ海洋産ビスインドールアルカロイドcaulerpinは、呼吸鎖酵素に作用して低酸素誘導因子（HIFs）の産生を抑制することが報告されている。本項目では、caulerpinの多様性志向型合成法の確立を目指し、金触媒による連続環化反応を鍵とする新規caulerpin骨格構築法の開発を行った。基質の置換基および反応条件を種々検討した結果、金触媒の配位子としてMe4(t-Bu)XPhosを用いることで、インドール4位の反応による副生成物の生成を抑制し、目的の骨格を持つ八員環化合物を選択的に76%の収率で得ることに成功した。

线粒体是生物能（ATP）的主要生产场所。线粒体呼吸链酶（复合物 I 至 V）是医药和农用化学品颇具吸引力的药物靶标，并且已开发出许多抑制剂。本研究的目的是通过寻找新的呼吸链复合物-I抑制剂和开发合成已知抑制剂的方法，为复合物-I的基础研究和新药的开发做出贡献。以下两项。 [1.具有双磺酰胺结构的新型复合物-I抑制剂的鉴定] 通过筛选低分子化合物库，鉴定出一种靶向复合物-I的独特的对称双磺酰胺抑制剂[KPYC01112(1)]作为命中化合物。通过构效关系研究，我们发现新型磺酰胺衍生物2和3的抑制活性比1强约60倍。另外，以衍生物3为模板，使用光反应性探针(4)进行光亲和标记实验，结果发现4构成构成复合物-I的45个亚基中的醌结合口袋。该蛋白结合三个亚基：49-kDa、PSST 和 ND1。 [2.基于金催化剂连续环化反应构建海洋天然产物花椰菜骨架的方法]海洋双吲哚生物碱花椰菜具有八元环结构，作用于呼吸链酶以还原氧气。据报道，它可以抑制诱导因子（HIF）的产生。在本文中，为了建立面向多样性的花椰菜合成方法，我们开发了一种以金催化剂为关键的连续环化反应构建花椰菜骨架的新方法。在研究了各种底物取代基和反应条件后，我们发现通过使用Me4(t-Bu)XPhos作为金催化剂的配体，我们可以抑制因吲哚4位反应而产生的副产物，并且我们成功地选择性地获得了八元环化合物，产率达到76%。

项目成果

ビススルホンアミド構造を持つミトコンドリアNADH-キノン酸化還元酵素（複合体-I）新規阻害剤の同定

具有双磺酰胺结构的新型线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物-I）抑制剂的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 辻諄人;桝谷貴洋;有地法人;井貫晋輔;村井正俊;三芳秀人;大野浩章
• 通讯作者: 大野浩章

Discovery of Bis-sulfonamides as Novel Inhibitors of Mitochondrial NADH-Quinone Oxidoreductase (Complex I)

发现双磺酰胺作为线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物 I）的新型抑制剂

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00504
• 发表时间: 2023
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tsuji Atsuhito;Masuya Takahiro;Arichi Norihito;Inuki Shinsuke;Murai Masatoshi;Miyoshi Hideto;Ohno Hiroaki
• 通讯作者: Ohno Hiroaki