神経投射再生を目指した評価系の構築とそれを制御する低分子化合物の探索

构建神经投射再生评价体系并寻找控制其的低分子化合物

基本信息

批准号：
21650089
负责人：
赤池昭紀
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病は、中脳黒質ドパミンニューロンの選択的脱落を病理学的特徴とし、その投射先である線条体でのドパミン量の低下に起因する運動機能障害を呈する神経変性疾患である。本研究では、パーキンソン病で失われた黒質-線条体神経投射を再生させるために、まず、ドパミンニューロンによる線条体神経支配の機序を明らかにすることを目指した。はじめに、中脳初代分散培養細胞を用いてドパミンニューロンによる線条体神経支配を評価できる系の構築を試みた。シリコン製隔離壁を用いて中脳細胞領域と線条体細胞領域を対峙させて形成し、培養したところ、ドパミンニューロンの軸索は中脳細胞領域から線条体細胞領域へ著しく進展した。進展したドパミンニューロンの軸索は線条体ニューロンとシナプスを形成していたことから、神経支配が成立していると考えられた。次に、ドパミンニューロンによる線条体神経支配の機序を検討したところ、液性因子の関与は小さく、細胞接着因子であるインテグリンの寄与が大きいことを明らかとなった。インテグリンはαとβのサブユニットからなるヘテロダイマーで、そのサブタイプについて特定したところ、インテグリンα5β1が重要な役割を果たしていることを見出した。この新知見は黒質-線条体ドパミン神経投射の形成機構の一端を解明しただけでなく、ドパミンニューロンによる線条体神経支配を促進する分子を見出したという点で、パーキンソン病における細胞移植療法の実用化に大いに貢献すると考えられる。

帕金森氏病是一种神经退行性疾病，其在病理上的特征是尼格拉中脑中的多巴胺神经元选择性下降，并且在纹状体中多巴胺水平降低引起的运动功能障碍引起的，靶标预测了靶标。在这项研究中，我们旨在首先阐明多巴胺神经元的纹状体神经神经支配的机制，以便再生帕金森氏病失去的基本纹状体神经预测。首先，我们试图构建一个可以使用一级分散的中脑细胞来评估多巴胺神经元的纹状体神经的系统。当中脑细胞区域和纹状体细胞区域通过相反的硅隔离壁形成并培养时，多巴胺神经元的轴突从中脑细胞区域到纹状体细胞区域显着发展。发达的多巴胺神经元的轴突与纹状体神经元形成突触，被认为已经支配了。接下来，当我们检查多巴胺神经元纹状体神经支配的机理时，据显示，体液因子的参与很小，整联蛋白（一种细胞粘附因子）的贡献很大。整合素是由α和β亚基组成的异二聚体，当它们鉴定其亚型时，他们发现整联蛋白α5β1起重要作用。这一新发现不仅阐明了多巴胺神经投射机制的一部分，而且还发现了促进多巴胺神经元神经支配的分子，并且被认为对帕金森病中细胞移植疗法的实际使用巨大贡献。