Research to create homoisoflavonoid analogues with both AChE inhibitory and neurite outgrowth promoting activities.

研究创建具有乙酰胆碱酯酶抑制和神经突生长促进活性的高异黄酮类似物。

• 批准号: 22K05458
• 负责人: 野下 俊朗
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Gihu University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05458/
• 关键词: ホモイソフラバン; アセチルコリンエステラーゼ阻害活性; 神経突起伸長促進作用; 構造活性相関; 脳機能障害の改善; 神経突起伸長作用; AChE阻害作用; ホモイソフラボノイド

Dracaena cambodiana由来の「龍血」から単離されたホモイソフラバンを基に作出された4-(chroman-3-ylmethyl)benzene-1,2-diolは高いAChE阻害活性を示すだけでなく顕著な神経突起伸長促進作用を示したことから本化合物の構造を基にしたより高活性の化合物を作出することを目的とし、2022年度はホモイソフラバノン骨格の構築法の確立とホモイソフラバンB環の水酸基をハロゲンに置換した化合物の合成および生物活性試験の実施・解析を第一の目標とした。従前の経路での合成はその過程（4H-chromen-4-oneからchromaneへの一段階での接触水素還元）に於いて反応の再現性の低さと多くの副生成物の生成といった問題がありベンズアルデヒド誘導体を出発原料とし、benzo[f][1,4]oxazepineを経由、"N-atom delection"を行ない最終的にホモイソフラバンへと変換する合成経路を計画した。検討の結果、本経路を用いることでホモイソフラボンB環の4位にフッ素，塩素，ヨウ素をそれぞれ導入した3-(4-harobenzyl)chromaneの合成を完了した。合成で得られたこれら類縁体を用いたAChE阻害活性活性試験を実施した結果、ホモイソフラバンB環の4位をフッ素化/塩素化した類縁体はいずれも4-OH体と同じ程度のAChE阻害活性を示した。一方、神経突起伸長促進作用に関しては顕著な作用は見られなかった。現在、3,4-ジハロゲン化誘導体を合成しその活性を4-(chroman-3-ylmethyl)benzene-1,2-diolと比較すべく合成を進めている。

龙血树属4-(苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯-1,2-二醇是基于从柬埔寨“龙血”中分离出的高异黄烷而制成的，不仅具有高AChE抑制活性，而且具有显着的神经原性伸长活性。促进作用为了基于该化合物的结构创造出更高活性的化合物，我们将在2022年建立高异黄烷酮骨架的构建方法，并合成高异黄烷B环的羟基被卤素取代的化合物。主要目标是进行和分析生物活性测试。传统的合成路线（4H-苯并呋喃-4-酮一步催化氢还原为苯并二氢吡喃）存在反应重现性低、副产物较多等问题，我们设计了一种以苯甲醛衍生物为起始原料并转化的合成路线。通过苯并[f][1,4]氧氮杂卓的“N原子选择”将它们转化为高异黄烷。经过研究，我们利用该路线完成了在高异黄酮B环的4位引入氟、氯和碘的3-(4-卤苄基)苯并二氢吡喃的合成。使用这些合成得到的类似物进行AChE抑制活性试验，结果，高异黄烷B环的4位被氟化/氯化的所有类似物都具有与4-OH形式相同水平的AChE。 。另一方面，在促进神经突生长方面没有观察到显着效果。我们目前正在合成一种3,4-二卤代衍生物，并将其活性与4-(色满-3-基甲基)苯-1,2-二醇进行比较。