非定型中枢神経伝達物質D-セリンの病態生理

非典型中枢神经递质 D-丝氨酸的病理生理学

• 批准号: 17659073
• 负责人: 赤池 昭紀
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659073/
• 关键词: 脳神経疾患; 生体分子; 薬理学; 網膜; 神経節細胞; 興奮毒性; NMDA受容体; グリシン; アポトーシス; D-セリン

大脳皮質においてD-セリンが主要な内在性リガンドであることの確証を得るため、以下の検討を行った。大脳皮質培養切片を用いてNMDA誘発神経毒性に対するグリシンおよびD-セリンの作用を検討した。単独では神経毒性を発現しない濃度のNMDAに、グリシンおるいはD-セリンを併用したところニューロン死が観察された。単独で神経毒性を惹起するNMDA処置に対してグリシンは作用を示さなかったが、D-セリンはNMDA神経毒性を増悪した。次に内在性グリシン結合部位アゴニストがNMDA誘発神経毒性にどの程度寄与しているのか解析するために、グリシン結合部位の競合的遮断薬である5,7-ジクロロキヌレン酸(DCKA)の作用を検討した。NMDA処置に対してDCKAは有意な保護作用が観察された。グリシントランスポータI(GLYTI)による細胞外グリシン濃度の調節がNMDA誘発神経毒性に影響を及ぼすかどうかを検討するためGLYTIの阻害薬の作用を検討した。GLYTI阻害薬であるALX5407はNMDA毒性のDCKA感受性を有意に減弱させた。また、ALX5407はbuffer中のグリシン遊離量を顕著に増加させた。L-セリン処置を行ったところ、NMDA毒性のDCKA感受性が有意に減弱した。L-セリン処置により切片内D-セリン含量は有意に増加し、それに伴いbuffer中へのD-セリン遊離量は増加した。これらの結果よりGLYTIによる細胞外グリシン濃度の調節およびセリンラセマーゼによるD-セリン合成のNMDA受容体機能の制御において重要な役割を果たしていることが示唆された。

为了证实D-丝氨酸是大脑皮层中主要的内源性配体，我们进行了以下研究。使用大脑皮层培养切片研究甘氨酸和 D-丝氨酸对 NMDA 诱导的神经毒性的影响。当 NMDA 与甘氨酸或 D-丝氨酸联合使用时，观察到神经元死亡，其浓度单独使用时不会引起神经毒性。甘氨酸对 NMDA 治疗没有影响，单独使用 NMDA 会引起神经毒性，但 D-丝氨酸会加剧 NMDA 神经毒性。接下来，为了分析内源性甘氨酸结合位点激动剂对 NMDA 诱导的神经毒性的影响程度，我们研究了 5,7-二氯犬尿酸 (DCKA) 的作用，我认为它是一种甘氨酸结合位点的竞争性阻断剂。观察到 DCKA 对 NMDA 治疗具有显着的保护作用。为了检查甘氨酸转运蛋白 I (GLYTI) 对细胞外甘氨酸浓度的调节是否会影响 NMDA 诱导的神经毒性，我们研究了 GLYTI 抑制剂的作用。 ALX5407 是一种 GLYTI 抑制剂，可显着减弱 NMDA 毒性的 DCKA 敏感性。 ALX5407 还显着增加了缓冲液中释放的甘氨酸量。 L-丝氨酸处理显着减弱了 DCKA 对 NMDA 毒性的敏感性。 L-丝氨酸处理显着增加了切片中的D-丝氨酸含量，并且释放到缓冲液中的D-丝氨酸的量也相应增加。这些结果表明，GLYTI 在调节细胞外甘氨酸浓度和控制丝氨酸消旋酶合成 D-丝氨酸中的 NMDA 受体功能中发挥重要作用。

项目成果

p-Quinone mediates 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin.

对醌介导 6-羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经元死亡，亚铁加速对醌向黑色素的转化。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Neuroscience Research 79・6
• 作者: Katsuki H.;Akaike A.;Kume T.et al.;Shirakawa H. et al.;Kita T.et al.;Nakamizo T. et al.;Izumi Y. et al.
• 通讯作者: Izumi Y. et al.

ニューロンのアポトーシスを制御する内在性保護因子

控制神经元凋亡的内源性保护因子

• 发表时间: 2005
• 期刊: 日本神経精神薬理学雑誌 25・5
• 作者: 赤池昭紀;香月博志;久米利明
• 通讯作者: 久米利明

Amyloid β-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA

β-淀粉样蛋白肽预处理通过促进 NMDA 内吞作用降低谷氨酸诱导的神经毒性

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351
• 作者: Goto;Y.;Niidome;T.;Akaike;A.;Kihara;T.;Sugimoto;H.
• 通讯作者: H.

Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons.

Pregnenolone sulfate 可减弱 AMPA 对大鼠皮质神经元的细胞毒性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Eur. J. Neurosci. 21
• 作者: Shirakawa;H.;Katsuki;H.;Kume;T.;Kaneko;S.;Akaike;A.
• 通讯作者: A.

Serofendic acid prevents 6-hydroxydopamine-induced nigral neurodegeneration and drug-induced rotational asymmetry in hemi-parkinsonian rats.

Serofendic Acid 可预防偏侧帕金森病大鼠中 6-羟基多巴胺诱导的黑质神经变性和药物诱导的旋转不对称性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Neurochem. 95
• 作者: Inden;M.;Kitamura;Y.;Kondo;J.;Hayashi;K.;Yanagida;T.;Takata;K.;Tsuchiya;D.;Yanagisawa;D.;Nishimura;K.;Taniguchi;T.;Shimohama;S.;Sugimoto.H.;Akaike.A.
• 通讯作者: Akaike.A.