性ホルモンを介した骨代謝制御における制御性T細胞の意義

调节性T细胞通过性激素控制骨代谢的意义

基本信息

批准号：
08F08471
负责人：
高柳広
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08471/
关键词：
骨粗鬆症制御性T細胞アポトーシス Noxa 破骨細胞

项目摘要

本研究計画は、自己免疫寛容の制御および免疫活性の抑制を担う制御性T細胞と骨代謝を担う骨構成細胞の相互作用について、骨免疫学の観点から明らかにすることを目的としており、その過程で、我々はBH3ファミリーのアポトーシス促進因子であるNoxa遺伝子が、破骨細胞の分化過程で誘導される事を遺伝子の網羅解析から見いだした。生体レベルでのNoxaの機能を明らかにするため、遺伝子欠損マウスの骨形態を解析したところ、顕著な骨量の減少が見出された。さらに、この病態は破骨細胞の増加に起因していることが明らかとなった。破骨細胞におけるNoxaの制御機構を明らかにするため、In vitro培養系を用いた解析を実施したところ、Noxa遺伝子欠損マウス由来の前破骨細胞数や破骨細胞へ分化には変化は無く、破骨細胞の分化関連遺伝子にも変化は見出されなかった。しかしながら、成熟破骨細胞において著明な延命効果が見出されたことから、遺伝子欠損マウスにおける破骨細胞の増加は、細胞死の抑制によるものであると考えられた。破骨細胞の異常な活性化は、骨粗鬆症に留まらず、関節リウマチや癌転移において、骨破壊の病態基盤となる。従って、破骨細胞を人為的に制御することは新規治療戦略を考える上で、重要なテーマである。遺伝子欠損マウスによる研究成果を踏まえ、次に、実験的炎症性骨破壊モデルを用いてNoxaが治療標的になりうるか検討した。Noxaを病変部位に強制発現した場合、破骨細胞を顕著に抑制することで骨破壊の進行を抑制することに成功した。本研究から、Noxaが破骨細胞の生命を制御することで、新規治療戦略の足掛かりとなる分子であることが明らかになった。

该研究项目旨在阐明控制自身免疫性耐受性并抑制免疫活性的调节T细胞的相互作用，从骨细胞的角度来看，从骨细胞的角度来看，骨骼组成细胞（负责骨代谢的原因）。在此过程中，我们通过基因覆盖范围分析发现，在破骨细胞分化过程中诱导了BH3家族中一种促凋亡因子的NOXA基因。为了阐明NOXA在生物学水平上的功能，分析了基因缺陷小鼠的骨形态，并发现骨骼质量显着降低。此外，已经揭示了这种情况是由破骨细胞增加引起的。为了阐明整骨细胞中NOXA的调节机制，使用体外培养系统进行了分析，并且在NOXA基因缺乏小鼠的骨骼前细胞前的数量或分化为破骨细胞的数量没有变化，并且分化相关基因的骨质相关基因的变化也没有变化。然而，在成熟的破骨细胞中发现了显着的生命效应，人们认为基因缺陷小鼠的破骨细胞的增加是由于细胞死亡的抑制。骨细胞的异常激活不限于骨质疏松症，而是类风湿关节炎和癌症转移的骨骼破坏的基础。因此，在考虑新颖的治疗策略时，人为地控制破骨细胞是一个重要的话题。基于基因缺陷小鼠的研究结果，我们接下来研究了NOXA是否可以使用实验性炎症性骨骼破坏模型成为治疗靶标。当NOXA被迫出现在病变部位时，它成功地通过显着抑制破骨细胞来抑制骨骼破坏的进展。这项研究表明，NOXA是控制破骨细胞寿命的分子，是新型治疗策略的垫脚石。